Czy dapagliflozyna zmniejsza przerost lewej komory u pacjentów z cukrzycą typu 2? (DAPA-LVH)

Przerost lewej komory (LVH) występuje u większości pacjentów z cukrzycą typu 2, gdyż dotyczy 70%. Jest silnym niezależnym predyktorem zgonów i zdarzeń sercowo-naczyniowych i jest nawet gorszy niż choroba wieńcowa z trzema naczyniami. Powodem, dla którego LVH jest tak niekorzystny, jest to, że poprzedza tak wiele różnych incydentów sercowo-naczyniowych, tj. LVH jest wewnętrznie arytmogenny i powoduje nagłą śmierć, utrudnia napełnianie lewej komory (LV) i prowadzi do rozkurczowej niewydolności serca, zmniejsza rezerwę perfuzji wieńcowej i powoduje niedokrwienie oraz powoduje powiększenie lewego przedsionka, migotanie przedsionków (AF) i udary sercowo-zatorowe . Kontrolowanie ciśnienia krwi (BP) i stosowanie leku blokującego układ renina-angiotensyna (RAS) to standardowe podejście do leczenia LVH, ale jest ono tylko częściowo skuteczne, ponieważ 44% wszystkich pacjentów z cukrzycą typu 2 to pacjenci z prawidłowym ciśnieniem tętniczym i LVH. Tak więc „normotensyjny LVH” jest bardzo powszechny. Rzeczywiście, BP przyczynia się tylko do 25% zmienności masy LV obserwowanej w populacji. (Jest to ważne, ponieważ LVH to to samo, co wysoki poziom masy LV). Pomimo „normalnego” BP, normotensyjny LVH jest tak samo ryzykowny jak nadciśnieniowy LVH. Niemniej jednak wiemy, że regresja LVH niezależnie od zmian BP jest skutecznym sposobem zmniejszenia częstości występowania wszystkich głównych zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym w szczególności nagłych zgonów, hospitalizacji z powodu niewydolności serca, nowego początku AF i udarów mózgu. Badanie Losartan Intervention For Endpoint Reduction in nadciśnienie (LIFE) dostarcza niezbitych dowodów na to, że w cukrzycy regresja LVH per se zmniejsza przyszłe zdarzenia sercowo-naczyniowe (o 24%), zmniejsza liczbę zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych (o 37%) i zmniejsza całkowitą liczbę zgonów (o 41%) niezależnie od BP.

Ponieważ kontrolowanie BP i stosowanie inhibitora enzymu angiotensyny lub blokera receptora angiotensyny jest tylko częściowo skuteczne w regresji LVH, obecnie potrzebne są dodatkowe sposoby regresji LVH. Insulinooporność jest kolejnym mediatorem LVH. Literatura jest pełna badań obserwacyjnych łączących oporność na insulinę z LVH. Pub Med identyfikuje 67 takich artykułów, z których 5 jest niejednoznacznych. W pozostałych 62 artykułach 46 zidentyfikowało istotny związek między LVH a niektórymi pomiarami insulinooporności, podczas gdy 16 nie znalazło takiego związku. Duże badania są w większości pozytywne, w tym Framingham, próba Whitehall, próba Strong Heart i próba Women's Health Initiative, podczas gdy próba Hypertension Genetic Epidemiology Network (HyperGEN) jest jedyną dużą negatywną próbą. Istnieje wiele mechanizmów, dzięki którym hiperinsulinemia może powodować LVH, np. poprzez szlaki sygnalizacyjne, takie jak Akt, transformujący czynnik wzrostu i receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów, poprzez zwiększone utlenianie wolnych kwasów tłuszczowych w mięśniu sercowym oraz poprzez aktywację RAS powodującą retencję sodu, a tym samym zwiększone obciążenie wstępne serca. Dlatego prawdopodobne jest, że glikemia przyczynia się do LVH. Jednak samo zmniejszenie glikemii wydaje się niewystarczające do zmniejszenia zdarzeń sercowo-naczyniowych, a kluczowe właściwości pomocnicze każdego leku przeciwcukrzycowego będą konieczne, aby zapewnić korzyści sercowo-naczyniowe, których tak bardzo potrzebujemy w cukrzycy.

Odrębnym, choć powiązanym czynnikiem pośredniczącym w LVH jest otyłość. Co ważne, wykazano, że dapagliflozyna zmniejsza wagę. Zatem idealnym sposobem leczenia regresji LVH może być nie tylko leczenie poprawiające glikemię, ale także wspomagające utratę wagi. Dapagliflozyna jest tutaj oczywistą opcją, ponieważ wykazano, że zmniejsza zarówno glikemię, jak i masę ciała. Metformina jest jedynym innym środkiem przeciwglikemicznym, który zmniejsza zarówno glikemię, jak i masę ciała. Rzeczywiście, powodem, dla którego metformina zmniejsza liczbę incydentów sercowo-naczyniowych w cukrzycy, podczas gdy inne leki przeciwcukrzycowe nie, może być po części to, że metformina zmniejsza zarówno glikemię, jak i masę ciała, co z kolei zmniejsza LVH (w rzeczywistości mamy już oddzielny grant British Heart Foundation, aby sprawdzić, czy metformina naprawdę zmniejsza masę LV).

Dapagliflozyna wywiera jednak inny wyjątkowy wpływ na układ sercowo-naczyniowy, który będzie miał wpływ na LVH. Dapagliflozyna obniża ciśnienie krwi (obciążenie następcze LV), co samo w sobie powinno również dodatkowo zmniejszać LVH. Wykazano, że dalsze obniżanie BP, nawet u pacjentów z prawidłowym ciśnieniem, definitywnie zmniejsza LVH. Dapagliflozyna ma również działanie moczopędne, które powinno zmniejszać wstępne obciążenie serca (obciążenie wstępne zostanie zmierzone w tym badaniu za pomocą oceny MRI objętości końcoworozkurczowej). Fakt, że dapagliflozyna zmniejsza zarówno obciążenie wstępne, jak i następcze serca, czyni ją wyjątkowo obiecującą metodą zmniejszania przyszłych incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą, a także zmniejszania przerostu lewej komory. Tak więc dapagliflozyna powinna zmniejszać LVH u pacjentów z cukrzycą, ponieważ jest wyjątkowa w zmniejszaniu czterech głównych przyczyn LVH: glikemii/insulinooporności, masy ciała, obciążenia wstępnego i ciśnienia krwi. Żaden inny lek przeciwcukrzycowy nie zmienia nawet trzech z nich. Nawet metformina zmienia tylko dwa, ponieważ nie zmienia ciśnienia krwi. Wszystkie inne leki przeciwcukrzycowe zmniejszają tylko jeden (glikemię) z tych mediatorów LVH. Być może dlatego inne nowe leki przeciwcukrzycowe nie zdołały zmniejszyć częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych. W tym badaniu proponuje się sprawdzenie, czy dapagliflozyna powoduje regresję niezależnego sercowego czynnika ryzyka LVH u uczestników z cukrzycą przy optymalnym obecnym leczeniu opartym na dowodach.

Oryginalna hipoteza

Dapagliflozyna spowoduje regresję LVH u uczestników z prawidłowym ciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2.

UZASADNIENIE PRÓBY

Badanie MRI serca zostanie użyte do oceny, czy dapagliflozyna powoduje regresję masy LV bardziej niż placebo w ciągu jednego roku leczenia. Jeśli tak, zdecydowanie sugerowałoby to, że dapagliflozyna zmniejszy liczbę incydentów sercowo-naczyniowych, zwłaszcza u 44% pacjentów z cukrzycą typu 2, u których występuje LVH pomimo kontrolowanego ciśnienia krwi.

Wszystkie badania oceniające regresję LVH muszą być badaniami w grupach równoległych, ponieważ wpływ na masę LV pojawia się po 6-12 miesiącach. Stąd jest to grupa równoległa, roczna próba aktywnego leku vs. placebo.

Kwestia wpływu dapagliflozyny na zdarzenia sercowo-naczyniowe w cukrzycy jest gorącym tematem. Większość nowych leków przeciwcukrzycowych była neutralna lub szkodliwa, ale sądząc po efektach farmakologicznych, jest całkiem możliwe, że dapagliflozyna może zmniejszać liczbę zdarzeń sercowo-naczyniowych. Trwające duże badanie (Dapagliflozin Effect on CardiovascuLAR Events - Thrombolysis in Myocardial Infarction (DECLARE - TIMI)) dopiero zaczyna się temu przyglądać. Dlaczego zatem musimy również wypróbować wpływ dapagliflozyny na masę LV u osób z LVH? Jeśli DECLARE-TIMI wyraźnie wykaże, że dapagliflozyna zmniejsza liczbę zdarzeń sercowo-naczyniowych, wówczas nasze badanie ujawni możliwy mechanizm przyczyniający się do zmniejszenia liczby zdarzeń sercowo-naczyniowych, tj. regresja LVH (chorzy w DECLARE-TIMI nie będą poddani badaniu echokardiograficznemu, więc analiza podgrup nie będzie w stanie odpowiedzieć na to pytanie, a elektrokardiogramy są bezużyteczne w rozpoznawaniu LVH. Co więcej, dokładność rezonansu magnetycznego w porównaniu z echem jest tak duża, że ​​badań echa regresji LVH nie należy już uznawać za wiarygodne).

Innymi słowy, duże mega-próby, takie jak DECLARE-TIMI, są bardzo cenne, ale równoległe mniejsze badania mechanistyczne, takie jak to, mogą zwiększyć ich wartość, pomagając wyjaśnić mechanizmy prowadzące do wyników mega-próby i/lub pomagając zidentyfikować podgrupę, która uzyskała szczególną korzyść, co oznacza, że ​​lek staje się bardziej opłacalny w tej podgrupie. Ogólnie rzecz biorąc, to badanie, w połączeniu z mega-badaniem, może pomóc w podjęciu decyzji o kierunku przyszłych badań (czy LVH powinno być preferowanym celem?) i pomóc w podjęciu decyzji o zastosowaniu wyników mega-badania w praktyce klinicznej.