A Dapagliflozina Regride a Hipertrofia Ventricular Esquerda em Pacientes com Diabetes Tipo 2? (DAPA-LVH)

A hipertrofia ventricular esquerda (HVE) está presente na maioria dos pacientes com diabetes tipo 2, já que afeta 70%. É um forte preditor independente de mortes e eventos cardiovasculares e é ainda pior do que a doença coronariana triarterial. A razão pela qual a HVE é tão adversa é porque antecede tantos eventos cardiovasculares diferentes, ou seja, A HVE é intrinsecamente arritmogênica e causa morte súbita, impede o enchimento do ventrículo esquerdo (VE) e leva à insuficiência cardíaca diastólica, reduz a reserva de perfusão coronariana e causa isquemia e causa aumento do átrio esquerdo, fibrilação atrial (FA) e acidentes vasculares cerebrais cardioembólicos . Controlar a pressão arterial (PA) e usar um medicamento que bloqueia o sistema renina-angiotensina (SRA) são as abordagens padrão para o manejo da HVE, mas essa abordagem é apenas parcialmente eficaz, pois 44% de todos os pacientes com diabetes tipo 2 são normotensos com LVH. Assim, "HVE normotensa" é muito comum. De fato, a PA contribui apenas com 25% para a variabilidade da massa do VE observada em uma população. (Isto é importante porque LVH é o mesmo que um alto nível de massa LV). Apesar de uma PA "normal", a HVE normotensa é tão arriscada quanto a HVE hipertensiva. No entanto, sabemos que a regressão da HVE independentemente das alterações da PA é uma forma eficaz de reduzir a incidência de todos os principais eventos cardiovasculares (CV), incluindo especificamente mortes súbitas, hospitalizações por insuficiência cardíaca, FA de início recente e acidentes vasculares cerebrais. O Losartan Intervention For Endpoint redução no estudo de hipertensão (LIFE) fornece provas conclusivas de que, no diabetes, a regressão da HVE per se reduz eventos cardiovasculares futuros (em 24%), reduz as mortes CV (em 37%) e reduz o total de mortes (em 41%) independentemente da PA.

Uma vez que controlar a PA e usar um inibidor da enzima angiotensina ou um bloqueador do receptor da angiotensina é apenas parcialmente eficaz na regressão da HVE, são necessárias formas adicionais de regredir a HVE. A resistência à insulina é outro mediador da HVE. A literatura está repleta de estudos observacionais que ligam a resistência à insulina à HVE. O Pub Med identifica 67 desses artigos, 5 dos quais são inconclusivos. Nos 62 artigos restantes, 46 identificam uma relação significativa entre HVE e alguma medida de resistência à insulina, enquanto 16 não encontraram tal relação. Os grandes estudos são em sua maioria positivos, incluindo Framingham, o ensaio de Whitehall, o ensaio do Strong Heart e o ensaio da Women's Health Initiative, enquanto o ensaio da Hypertension Genetic Epidemiology Network (HyperGEN) é o único grande ensaio negativo. Há uma multiplicidade de mecanismos pelos quais a hiperinsulinemia deve produzir HVE, por ex. através de vias de sinalização como Akt, fator transformador de crescimento e receptores ativados por proliferadores de peroxissoma, através do aumento da oxidação de ácidos graxos livres do miocárdio e através da ativação do RAS causando retenção de sódio e, portanto, aumento da pré-carga cardíaca. Portanto, é provável que a glicemia contribua para a HVE. No entanto, a redução da glicemia per se parece ser insuficiente para reduzir os eventos CV e as principais propriedades auxiliares de cada medicamento antiglicêmico serão necessárias para fornecer os benefícios CV de que tanto precisamos no diabetes.

Um fator separado, embora relacionado, que media a HVE é a obesidade. É importante ressaltar que a dapagliflozina demonstrou reduzir o peso. Assim, o tratamento ideal para regredir a HVE pode ser aquele que não apenas melhora a glicemia, mas também ajuda na perda de peso. A dapagliflozina é a opção óbvia aqui, pois demonstrou reduzir a glicemia e o peso. A metformina é o único outro antiglicêmico que reduz tanto a glicemia quanto o peso. De fato, a razão pela qual a metformina reduz os eventos cardiovasculares no diabetes, enquanto outros agentes antiglicêmicos não, pode ser em parte porque a metformina reduz a glicemia e o peso, o que reduz a HVE (na verdade, já temos uma doação separada da British Heart Foundation para ver se a metformina realmente reduz a massa do VE).

No entanto, a dapagliflozina tem outros efeitos únicos no sistema CV que terão impacto na HVE. A dapagliflozina reduz a pressão arterial (pós-carga do VE) e isso por si só também deve reduzir ainda mais a HVE. A redução adicional da PA, mesmo em pacientes normotensos, demonstrou regredir definitivamente a HVE. A dapagliflozina também tem efeitos diuréticos que devem reduzir a pré-carga no coração (isso será medido neste estudo pelo volume diastólico final avaliado por RM). O fato de a dapagliflozina reduzir tanto a pré-carga quanto a pós-carga no coração a torna promissora como forma de reduzir futuros eventos CV em pacientes com diabetes e, aqui, na redução da hipertrofia VE. Assim, a dapagliflozina deve regredir a HVE em pacientes com diabetes porque é única na redução das quatro principais causas de HVE: glicemia/resistência à insulina, peso, pré-carga e pressão arterial. Nenhum outro medicamento antidiabético altera nem mesmo três deles. Mesmo a metformina altera apenas dois, pois não altera a pressão arterial. Todos os outros medicamentos para diabéticos reduzem apenas um (glicemia) desses mediadores da HVE. Pode ser por isso que outros novos agentes antiglicêmicos não conseguiram reduzir os eventos CV. Neste estudo, é proposto testar se a dapagliflozina causa regressão do fator de risco cardíaco independente de HVE em participantes diabéticos em terapia baseada em evidências atual ideal.

Hipótese Original

A dapagliflozina irá regredir a HVE em participantes normotensos com diabetes tipo 2.

JUSTIFICATIVA PARA TESTE

A ressonância magnética cardíaca será usada para avaliar se a Dapagliflozina regride a massa LV mais do que o placebo durante um período de tratamento de um ano. Em caso afirmativo, isso sugere fortemente que a Dapagliflozina reduzirá os eventos cardiovasculares, especialmente em 44% dos pacientes com diabetes tipo 2 que apresentam HVE apesar da pressão arterial controlada.

Todos os estudos que examinam a regressão da HVE precisam ser estudos de grupos paralelos, pois os efeitos na massa do VE levam de 6 a 12 meses para ocorrer. Portanto, este é um grupo paralelo, um estudo de um ano da droga ativa versus placebo.

A questão do que a dapagliflozina faz com os eventos cardiovasculares no diabetes é um assunto polêmico. A maioria dos novos medicamentos antidiabéticos tem sido neutra ou prejudicial, mas, a julgar por seus efeitos farmacológicos, é bem possível que a dapagliflozina possa reduzir os eventos CV. Um grande estudo em andamento (Dapagliflozin Effect on CardiovascuLAR Events - Thrombolysis in Myocardial Infarction (DECLARE - TIMI)) está apenas começando a olhar para isso. Por que, portanto, também precisamos testar os efeitos da dapagliflozina na massa do VE naqueles com HVE? Se o DECLARE-TIMI mostrar claramente que a dapagliflozina reduz os eventos CV, nosso estudo terá revelado um possível mecanismo de contribuição para os eventos CV reduzidos, ou seja, Regressão da HVE (pacientes em DECLARE-TIMI não receberão ecocardiografia, de modo que a análise de subgrupo não será capaz de responder a essa pergunta e os eletrocardiogramas são inúteis na identificação de HVE. Além disso, a precisão da ressonância magnética sobre o eco é tão grande que os estudos de eco da regressão da HVE não devem mais ser considerados confiáveis).

Em outras palavras, grandes mega-ensaios como o DECLARE-TIMI são muito valiosos, mas estudos mecanísticos menores paralelos como este podem aumentar seu valor ajudando a explicar os mecanismos que produzem os resultados do mega-estudo e/ou ajudando a identificar um subgrupo que obtém uma benefício particular, o que significa que o medicamento se torna mais rentável nesse subgrupo. No geral, este estudo pode, em conjunto com um mega-ensaio, ajudar a decidir o curso de pesquisas futuras (a HVE deve ser um alvo preferencial?) e ajudar a decidir como aplicar os resultados de um mega-estudo na prática clínica.