Regresserer Dapagliflozin venstre ventrikulær hypertrofi hos patienter med type 2-diabetes? (DAPA-LVH)

Venstre ventrikulær hypertrofi (LVH) er til stede hos de fleste patienter med type 2-diabetes, da det påvirker 70 %. Det er en stærk uafhængig forudsigelse af kardiovaskulære dødsfald og hændelser og er endnu værre end tredobbelt kar-koronarsygdom. Grunden til, at LVH er så ugunstig er, fordi det går forud for så mange forskellige kardiovaskulære hændelser, dvs. LVH er i sig selv arytmogen og forårsager pludselig død, det hæmmer venstre ventrikel (LV) fyldning og fører til diastolisk hjertesvigt, det reducerer koronar perfusionsreserve og forårsager iskæmi og det forårsager venstre atrieflimren, atrieflimren (AF) og kardioemboliske slagtilfælde . Kontrol af blodtryk (BP) og brug af et lægemiddel, der blokerer renin-angiotensin-systemet (RAS) er standardmetoderne til behandling af LVH, men denne tilgang er kun delvis effektiv, da 44 % af alle patienter med type 2-diabetes er normotensive patienter med LVH. Derfor er "normotensiv LVH" meget almindelig. Faktisk bidrager BP kun 25% til variabiliteten i LV-masse set i en population. (Dette er vigtigt, da LVH er det samme som et højt niveau af LV-masse). På trods af et "normalt" blodtryk er normotensiv LVH lige så risikabelt som hypertensiv LVH. Ikke desto mindre ved vi, at regressering af LVH uanset BP-ændringer er en effektiv måde at reducere forekomsten af ​​alle større kardiovaskulære (CV) hændelser, herunder specifikt pludselige dødsfald, hjertesvigt indlæggelser, nyopstået AF og slagtilfælde. Losartan Intervention For Endpoint Reduktion i hypertension-studiet (LIFE) giver et afgørende bevis på, at LVH-regression i diabetes i sig selv reducerer fremtidige kardiovaskulære hændelser (med 24 %), reducerer CV-dødsfald (med 37 %) og reducerer de samlede dødsfald (med 41 %) uanset BP.

Da kontrol af BP og brug af en angiotensin-enzymhæmmer eller angiotensinreceptorblokker kun er delvist effektiv til at regressere LVH, er der nu behov for yderligere måder at regressere LVH på. Insulinresistens er en anden mediator af LVH. Litteraturen er fyldt med observationsstudier, der forbinder insulinresistens med LVH. Pub Med identificerer 67 sådanne papirer, hvoraf 5 er inkonklusive. I de resterende 62 artikler identificerer 46 en signifikant sammenhæng mellem LVH og et vist mål for insulinresistens, mens 16 ikke fandt nogen sådan sammenhæng. De store undersøgelser er for det meste positive, hvilket inkluderer Framingham, Whitehall-forsøget, Strong Heart-studiet og Women's Health Initiative-studiet, mens forsøget med Hypertension Genetic Epidemiology Network (HyperGEN) er det ene store negative forsøg. Der er et væld af mekanismer, hvorved hyperinsulinæmi skulle producere LVH f.eks. gennem signalveje som Akt, transformerende vækstfaktor og peroxisomproliferator-aktiverede receptorer, gennem øget myokardial fri fedtsyreoxidation og gennem RAS-aktivering, der forårsager natriumretention og dermed øget hjerte-preload. Derfor er det sandsynligt, at glykæmi bidrager til LVH. Reduktion af glykæmi i sig selv ser dog ud til at være utilstrækkelig til at reducere CV-hændelser, og de vigtigste hjælpeegenskaber ved hvert anti-glykæmisk lægemiddel vil være nødvendige for at levere de CV-fordele, vi så hårdt har brug for ved diabetes.

En separat, omend relateret faktor, der medierer LVH, er fedme. Det er vigtigt, at dapagliflozin har vist sig at reducere vægten. Derfor kan den ideelle behandling til at regrediere LVH være en, der ikke kun forbedrer glykæmi, men en, der også hjælper med vægttab. Dapagliflozin er den oplagte mulighed her, da det har vist sig at reducere både glykæmi og vægt. Metformin er det eneste andet anti-glykæmiske middel, som reducerer både glykæmi og vægt. Årsagen til, at metformin reducerer CV-hændelser ved diabetes, mens andre anti-glykæmiske midler ikke gør det, kunne meget vel være delvist, fordi metformin reducerer både glykæmi og vægt, som derefter reducerer LVH (faktisk har vi allerede en separat British Heart Foundation-bevilling for at se, om metformin virkelig reducerer LV-massen).

Dapagliflozin har dog andre unikke virkninger på CV-systemet, som vil påvirke LVH. Dapagliflozin reducerer blodtrykket (LV-efterbelastning), og dette i sig selv burde også reducere LVH yderligere. Yderligere reduktion af BP, selv hos normotensive patienter, har vist sig definitivt at regressere LVH. Dapagliflozin har også vanddrivende virkninger, som bør reducere præbelastningen på hjertet (dette vil blive målt preload i dette forsøg ved MR vurderet slutdiastolisk volumen). Det faktum, at dapagliflozin reducerer både preload og afterload på hjertet, gør det enestående lovende som en måde at reducere fremtidige CV-hændelser hos patienter med diabetes og her til at reducere LV-hypertrofi. Dapagliflozin bør således regressere LVH hos patienter med diabetes, fordi det er unikt til at reducere de fire hovedårsager til LVH: glykæmi/insulinresistens, vægt, præbelastning og blodtryk. Ingen anden anti-diabetisk medicin ændrer selv tre af disse. Selv metformin ændrer kun to, da det ikke ændrer blodtrykket. Alle andre diabetiske medicin reducerer kun én (glykæmi) af disse mediatorer af LVH. Dette kan være grunden til, at andre nye antiglykæmiske midler ikke har formået at reducere CV-hændelser. I dette forsøg foreslås det at undersøge, om dapagliflozin forårsager regression af den uafhængige kardiale risikofaktor for LVH hos diabetikere på optimal nuværende evidensbaseret terapi.

Oprindelig hypotese

Dapagliflozin vil regressere LVH hos normotensive deltagere med type 2-diabetes.

RATIONALE FOR RETSMÅL

Hjerte-MR vil blive brugt til at vurdere, om Dapagliflozin regresserer LV-massen mere end placebo gør over en behandlingsperiode på et år. Hvis det gør det, tyder det stærkt på, at Dapagliflozin vil reducere CV-hændelser, især hos de 44 % af patienter med type 2-diabetes, som har LVH på trods af et kontrolleret blodtryk.

Alle undersøgelser, der undersøger LVH-regression, kræver at være parallelle gruppeundersøgelser, da virkningerne på LV-massen tager 6-12 måneder at opstå. Derfor er dette en parallel gruppe, et års forsøg med det aktive lægemiddel vs. placebo.

Spørgsmålet om, hvad dapagliflozin gør ved CV-hændelser ved diabetes, er et varmt emne. De fleste nye antidiabetika har været neutrale eller skadelige, men at dømme efter dets farmakologiske virkninger er det meget muligt, at dapagliflozin kan reducere CV-hændelser. Et stort igangværende forsøg (Dapagliflozin Effect on CardiovasculAR Events - Thrombolysis in Myocardial Infarction (DECLARE - TIMI)) er lige begyndt at se på dette. Hvorfor er vi derfor også nødt til at afprøve virkningerne af dapagliflozin på LV-masse hos dem med LVH? Hvis DECLARE-TIMI tydeligt viser, at dapagliflozin reducerer CV-hændelser, så vil vores forsøg have afsløret en mulig medvirkende mekanisme til de reducerede CV-hændelser, dvs. LVH-regression (patienter i DECLARE-TIMI vil ikke modtage ekkokardiografi, så subgruppeanalyse vil ikke være i stand til at besvare dette spørgsmål, og elektrokardiogrammer er ubrugelige til at identificere LVH. Ydermere er nøjagtigheden af ​​MR over ekko så stor, at ekkoundersøgelser af LVH-regression ikke længere bør betragtes som pålidelige).

Med andre ord er store mega-forsøg som DECLARE-TIMI meget værdifulde, men parallelle mindre mekanistiske undersøgelser som dette kan øge deres værdi ved at hjælpe med at forklare mekanismerne, der producerer mega-forsøgsresultaterne og/eller hjælpe med at identificere en undergruppe, der får en særlig fordel, hvilket betyder, at lægemidlet bliver mere omkostningseffektivt i den undergruppe. Samlet set kan dette forsøg, i forbindelse med et mega-forsøg, hjælpe med at bestemme forløbet af fremtidig forskning (skal LVH være et begunstiget mål?) og hjælpe med at beslutte, hvordan resultaterne af et mega-forsøg skal anvendes i klinisk praksis.