达格列净能否使 2 型糖尿病患者的左心室肥大消退？ (DAPA-LVH)

大多数 2 型糖尿病患者存在左心室肥厚 (LVH)，因为它影响 70%。 它是心血管死亡和事件的强有力的独立预测因子，甚至比三血管冠状动脉疾病更糟糕。 LVH 如此不利的原因是因为它早于许多不同的心血管事件，即 LVH 本质上是致心律失常的，会导致猝死，它会阻碍左心室 (LV) 充盈并导致舒张性心力衰竭，它会降低冠状动脉灌注储备并导致局部缺血，并会导致左心房扩大、心房颤动 (AF) 和心源性栓塞性中风. 控制血压 (BP) 和使用阻断肾素-血管紧张素系统 (RAS) 的药物是治疗 LVH 的标准方法，但这种方法仅部分有效，因为所有 2 型糖尿病患者中有 44% 的血压正常LVH。 因此，“正常血压 LV​​H”非常常见。 事实上，BP 对人群中 LV 质量的变异性仅贡献 25%。 （这很重要，因为 LVH 与高水平的 LV 质量是一回事）。 尽管血压“正常”，但血压正常的 LVH 与高血压 LV​​H 一样具有风险。 尽管如此，我们确实知道，无论血压变化如何，均能使 LVH 消退是降低所有主要心血管 (CV) 事件发生率的有效方法，包括特别是猝死、心力衰竭住院、新发房颤和中风。 氯沙坦干预降低高血压终点研究 (LIFE) 提供了确凿的证据，证明在糖尿病中，LVH 回归本身可减少未来的心血管事件（减少 24%），减少 CV 死亡（减少 37%）并减少总死亡（减少 41%）与 BP 无关。

由于控制血压和使用血管紧张素酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂对 LVH 的消退仅部分有效，因此现在需要其他方法来消退 LVH。 胰岛素抵抗是 LVH 的另一个介质。 文献中充斥着将胰岛素抵抗与 LVH 联系起来的观察性研究。 Pub Med 确定了 67 篇此类论文，其中 5 篇是不确定的。 在其余 62 篇论文中，46 篇确定 LVH 与胰岛素抵抗的某些指标之间存在显着关系，而 16 篇则没有发现这种关系。 大型研究大多是积极的，其中包括 Framingham、Whitehall 试验、Strong Heart 试验和妇女健康倡议试验，而高血压遗传流行病学网络 (HyperGEN) 试验是一项大型阴性试验。 高胰岛素血症应通过多种机制产生 LVH，例如通过 Akt、转化生长因子和过氧化物酶体增殖物激活受体等信号通路，通过增加心肌游离脂肪酸氧化和通过 RAS 激活导致钠潴留，从而增加心脏前负荷。 因此，血糖很可能导致 LVH。 然而，降低血糖本身似乎不足以减少 CV 事件，每种抗血糖药物的关键辅助特性对于提供我们在糖尿病中急需的 CV 益处是必要的。

一个独立但相关的介导 LVH 的因素是肥胖。 重要的是，达格列净已被证明可以减轻体重。 因此，使 LVH 消退的理想治疗方法可能是一种不仅能改善血糖而且还能帮助减轻体重的方法。 达格列净是这里显而易见的选择，因为它已被证明可以降低血糖和体重。 二甲双胍是唯一一种可以同时降低血糖和体重的抗血糖药物。 事实上，二甲双胍可降低糖尿病患者的心血管事件而其他抗血糖药物不能降低心血管事件的部分原因很可能是因为二甲双胍可同时降低血糖和体重，进而降低 LVH（事实上，我们已经获得了一项单独的英国心脏基金会资助，以了解二甲双胍是否真的确实减少了 LV 质量）。

然而，达格列净对 CV 系统有其他独特的影响，会影响 LVH。 Dapagliflozin 可降低血压（LV 后负荷），这本身也应进一步降低 LVH。 甚至在血压正常的患者中进一步降低血压已被证明可以肯定地使 LVH 消退。 Dapagliflozin 还具有利尿作用，可以降低心脏的前负荷（在本试验中将通过 MRI 评估舒张末期容积来测量前负荷）。 dapagliflozin 降低心脏前负荷和后负荷的事实使其成为一种独特的有前途的方法，可以减少糖尿病患者未来的 CV 事件，并且在这里可以减少 LV 肥大。 因此，达格列净应该能使糖尿病患者的 LVH 消退，因为它在减少 LVH 的四个主要原因方面是独一无二的：血糖/胰岛素抵抗、体重、前负荷和血压。 没有其他抗糖尿病药物能改变其中的三个。 即使是二甲双胍也只能改变两个，因为它不会改变血压。 所有其他糖尿病药物只能降低这些 LVH 介质中的一种（血糖）。 这可能是其他新型抗血糖药物未能减少 CV 事件的原因。 在该试验中，建议试验达格列净是否会导致糖尿病参与者 LVH 的独立心脏危险因素在最佳当前循证治疗中消退。

原假设

Dapagliflozin 将使血压正常的 2 型糖尿病参与者的 LVH 消退。

审判的理由

心脏 MRI 将用于评估 Dapagliflozin 在一年治疗期间是否比安慰剂更能使 LV 质量消退。 如果确实如此，这将强烈表明达格列净将减少 CV 事件，尤其是在 44% 的 2 型糖尿病患者中，尽管血压得到控制但仍有 LVH。

所有检查 LVH 回归的研究都需要进行平行组研究，因为对 LV 质量的影响需要 6-12 个月才能发生。 因此，这是一个平行组，活性药物与安慰剂的一年试验。

达格列净对糖尿病患者心血管事件的作用是一个热门话题。 大多数新的抗糖尿病药物都是中性的或有害的，但从其药理作用来看，达格列净很可能会减少心血管事件。 一项正在进行的大型试验（Dapagliflozin Effect on CardiovascuLAR Events - Thrombolysis in Myocardial Infarction (DECLARE - TIMI)）才刚刚开始关注这一点。 因此，为什么我们还需要试验达格列净对 LVH 患者 LV 质量的影响？ 如果 DECLARE-TIMI 清楚地表明达格列净减少了 CV 事件，那么我们的试验将揭示一种可能有助于减少 CV 事件的机制，即 LVH 回归（DECLARE-TIMI 中的患者将不会接受超声心动图检查，因此亚组分析将无法回答这个问题，心电图对识别 LVH 毫无用处。 此外，MRI 对回声的准确性如此之高，以至于 LVH 回归的回声研究不应再被认为是可靠的）。

换句话说，像 DECLARE-TIMI 这样的大型大型试验非常有价值，但像这样的并行小型机制研究可以通过帮助解释产生大型试验结果的机制和/或帮助确定获得特殊益处意味着该药物在该亚组中变得更具成本效益。 总的来说，这项试验与大型试验相结合，可能有助于决定未来的研究方向（LVH 是否应该成为一个受欢迎的目标？），并有助于决定如何将大型试验的结果应用于临床实践。