Regressiert Dapagliflozin die linksventrikuläre Hypertrophie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes? (DAPA-LVH)

Eine linksventrikuläre Hypertrophie (LVH) ist bei der Mehrzahl der Patienten mit Typ-2-Diabetes vorhanden, da sie 70 % betrifft. Es ist ein starker unabhängiger Prädiktor für kardiovaskuläre Todesfälle und Ereignisse und sogar schlimmer als die koronare Dreifachgefäßerkrankung. Der Grund, warum LVH so nachteilig ist, liegt darin, dass es so vielen verschiedenen kardiovaskulären Ereignissen vorausgeht, d. h. LVH ist intrinsisch arrhythmogen und verursacht plötzlichen Tod, es behindert die linksventrikuläre (LV) Füllung und führt zu diastolischer Herzinsuffizienz, es reduziert die koronare Perfusionsreserve und verursacht Ischämie und es verursacht eine Vergrößerung des linken Vorhofs, Vorhofflimmern (AF) und kardioembolische Schlaganfälle . Die Kontrolle des Blutdrucks (BP) und die Verwendung eines Medikaments, das das Renin-Angiotensin-System (RAS) blockiert, sind die Standardansätze zur Behandlung von LVH, aber dieser Ansatz ist nur teilweise wirksam, da 44 % aller Patienten mit Typ-2-Diabetes normotensive Patienten sind LVH. Daher ist „normotensive LVH“ sehr verbreitet. Tatsächlich trägt BP nur 25 % zur Variabilität der LV-Masse bei, die in einer Population beobachtet wird. (Dies ist wichtig, da LVH dasselbe ist wie eine hohe LV-Masse). Trotz eines „normalen“ Blutdrucks ist eine normotensive LVH genauso riskant wie eine hypertensive LVH. Nichtsdestotrotz wissen wir, dass die Regression der LVH unabhängig von BD-Veränderungen ein wirksames Mittel ist, um die Inzidenz aller schwerwiegenden kardiovaskulären (CV) Ereignisse zu reduzieren, einschließlich insbesondere plötzlicher Todesfälle, Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz, neu auftretendem Vorhofflimmern und Schlaganfällen. Die Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study (LIFE) liefert den schlüssigen Beweis, dass bei Diabetes die LVH-Regression per se künftige kardiovaskuläre Ereignisse (um 24 %), kardiovaskuläre Todesfälle (um 37 %) und Gesamttodesfälle (um 41 %) reduziert. unabhängig vom BD.

Da die Kontrolle des Blutdrucks und die Verwendung eines Angiotensin-Enzym-Hemmers oder Angiotensin-Rezeptorblockers bei der Rückbildung von LVH nur teilweise wirksam sind, werden jetzt zusätzliche Wege zur Rückbildung von LVH benötigt. Insulinresistenz ist ein weiterer Mediator von LVH. Die Literatur ist voll von Beobachtungsstudien, die Insulinresistenz mit LVH in Verbindung bringen. Pub Med identifiziert 67 solcher Artikel, von denen 5 nicht eindeutig sind. In den verbleibenden 62 Artikeln identifizierten 46 einen signifikanten Zusammenhang zwischen LVH und einem gewissen Maß an Insulinresistenz, während 16 keinen solchen Zusammenhang fanden. Die großen Studien sind größtenteils positiv, darunter Framingham, die Whitehall-Studie, die Strong Heart-Studie und die Women's Health Initiative-Studie, während die Hypertension Genetic Epidemiology Network (HyperGEN)-Studie die einzige große negative Studie ist. Es gibt eine Vielzahl von Mechanismen, durch die Hyperinsulinämie LVH erzeugen sollte, z. durch Signalwege wie Akt, transformierenden Wachstumsfaktor und Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren, durch erhöhte myokardiale Oxidation freier Fettsäuren und durch RAS-Aktivierung, die eine Natriumretention und damit eine erhöhte kardiale Vorlast verursacht. Daher ist es wahrscheinlich, dass Glykämie zu LVH beiträgt. Die Reduzierung der Glykämie per se scheint jedoch nicht auszureichen, um kardiovaskuläre Ereignisse zu reduzieren, und wichtige Zusatzeigenschaften jedes Antiglykämie-Medikaments werden notwendig sein, um die kardiovaskulären Vorteile zu erzielen, die wir bei Diabetes so dringend benötigen.

Ein separater, wenn auch verwandter Faktor, der LVH vermittelt, ist Fettleibigkeit. Wichtig ist, dass Dapagliflozin nachweislich das Gewicht reduziert. Daher könnte die ideale Behandlung zur Rückbildung von LVH eine sein, die nicht nur die Glykämie verbessert, sondern auch eine Gewichtsabnahme unterstützt. Dapagliflozin ist hier die offensichtliche Option, da es nachweislich sowohl den Blutzuckerspiegel als auch das Gewicht senkt. Metformin ist das einzige andere Antiglykämiemittel, das sowohl den Blutzuckerspiegel als auch das Gewicht senkt. In der Tat könnte der Grund, warum Metformin kardiovaskuläre Ereignisse bei Diabetes reduziert, während andere Antiglykämien dies nicht tun, teilweise darin liegen, dass Metformin sowohl die Glykämie als auch das Gewicht reduziert, was dann die LVH reduziert (tatsächlich haben wir bereits ein separates Stipendium der British Heart Foundation, um zu sehen, ob Metformin wirklich reduziert die LV-Masse).

Dapagliflozin hat jedoch andere einzigartige Wirkungen auf das kardiovaskuläre System, die sich auf LVH auswirken werden. Dapagliflozin senkt den Blutdruck (LV-Nachlast) und dies allein sollte auch die LVH weiter senken. Es hat sich gezeigt, dass eine weitere Senkung des Blutdrucks selbst bei normotensiven Patienten die LVH definitiv zurückbildet. Dapagliflozin hat auch harntreibende Wirkungen, die die Vorlast auf das Herz verringern sollten (diese wird in dieser Studie anhand des mittels MRT ermittelten enddiastolischen Volumens gemessen). Die Tatsache, dass Dapagliflozin sowohl die Vorlast als auch die Nachlast auf das Herz reduziert, macht es zu einem einzigartig vielversprechenden Weg zur Reduzierung zukünftiger kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit Diabetes und hier zur Reduzierung der LV-Hypertrophie. Daher sollte Dapagliflozin LVH bei Patienten mit Diabetes zurückführen, da es in einzigartiger Weise die vier Hauptursachen von LVH reduziert: Glykämie/Insulinresistenz, Gewicht, Vorlast und Blutdruck. Kein anderes Antidiabetikum verändert auch nur drei davon. Selbst Metformin verändert nur zwei, da es den Blutdruck nicht verändert. Alle anderen Diabetes-Medikamente reduzieren nur einen (Glykämie) dieser LVH-Mediatoren. Dies könnte der Grund dafür sein, dass andere neue Antiglykämika kardiovaskuläre Ereignisse nicht reduzieren konnten. In dieser Studie wird vorgeschlagen zu prüfen, ob Dapagliflozin eine Regression des unabhängigen kardialen Risikofaktors von LVH bei Diabetikern unter optimaler aktueller evidenzbasierter Therapie verursacht.

Ursprüngliche Hypothese

Dapagliflozin wird LVH bei normotensiven Teilnehmern mit Typ-2-Diabetes zurückbilden.

BEGRÜNDUNG FÜR DEN VERSUCH

Herz-MRT wird verwendet, um zu beurteilen, ob Dapagliflozin die LV-Masse über einen Behandlungszeitraum von einem Jahr stärker zurückführt als Placebo. Wenn dies der Fall ist, würde dies stark darauf hindeuten, dass Dapagliflozin kardiovaskuläre Ereignisse reduziert, insbesondere bei den 44 % der Patienten mit Typ-2-Diabetes, die trotz kontrolliertem Blutdruck eine LVH haben.

Alle Studien, die die LVH-Regression untersuchen, müssen Studien mit parallelen Gruppen sein, da es 6-12 Monate dauert, bis Wirkungen auf die LV-Masse auftreten. Daher ist dies eine parallele Gruppe, einjähriger Versuch des aktiven Medikaments vs. Placebo.

Die Frage, was Dapagliflozin mit kardiovaskulären Ereignissen bei Diabetes macht, ist ein heißes Thema. Die meisten neuen Antidiabetika waren neutral oder schädlich, aber gemessen an seinen pharmakologischen Wirkungen ist es durchaus möglich, dass Dapagliflozin kardiovaskuläre Ereignisse reduziert. Eine große laufende Studie (Dapagliflozin Effect on CardiovascuLAR Events – Thrombolysis in Myocardial Infarction (DECLARE – TIMI)) beginnt gerade damit, sich damit zu befassen. Warum müssen wir daher auch die Auswirkungen von Dapagliflozin auf die LV-Masse bei Patienten mit LVH untersuchen? Wenn DECLARE-TIMI eindeutig zeigt, dass Dapagliflozin kardiovaskuläre Ereignisse reduziert, dann hat unsere Studie einen möglichen Beitragsmechanismus zu den reduzierten kardiovaskulären Ereignissen aufgedeckt, d. h. LVH-Regression (Patienten in DECLARE-TIMI erhalten keine Echokardiographie, so dass die Subgruppenanalyse diese Frage nicht beantworten kann und Elektrokardiogramme zur Identifizierung von LVH nutzlos sind. Darüber hinaus ist die Genauigkeit der MRT über Echo so groß, dass Echostudien zur LVH-Regression nicht mehr als zuverlässig angesehen werden sollten).

Mit anderen Worten, große Mega-Studien wie DECLARE-TIMI sind sehr wertvoll, aber parallele kleinere mechanistische Studien wie diese können ihren Wert steigern, indem sie helfen, die Mechanismen zu erklären, die zu den Mega-Studienergebnissen führen, und/oder helfen, eine Untergruppe zu identifizieren, die a erhält besonderen Nutzen bedeutet, dass das Medikament in dieser Untergruppe kosteneffektiver wird. Insgesamt könnte diese Studie in Verbindung mit einer Mega-Studie dazu beitragen, den Kurs zukünftiger Forschung zu bestimmen (sollte LVH ein bevorzugtes Ziel sein?) und bei der Entscheidung helfen, wie die Ergebnisse einer Mega-Studie in der klinischen Praxis angewendet werden können.