Paraneeko dapagliflotsiini vasemman kammion hypertrofia potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes? (DAPA-LVH)

Vasemman kammion hypertrofiaa (LVH) esiintyy suurimmalla osalla tyypin 2 diabetespotilaista, koska se vaikuttaa 70 %:iin. Se on vahva riippumaton kardiovaskulaaristen kuolemien ja tapahtumien ennustaja, ja se on jopa pahempi kuin kolminkertaisen suonen sepelvaltimotauti. Syy siihen, miksi LVH on niin haitallinen, johtuu siitä, että se on ennen niin monia erilaisia ​​kardiovaskulaarisia tapahtumia, ts. LVH on luontaisesti rytmogeeninen ja aiheuttaa äkillisen kuoleman, se estää vasemman kammion (LV) täyttymisen ja johtaa diastoliseen sydämen vajaatoimintaan, se vähentää sepelvaltimon perfuusioreserviä ja aiheuttaa iskemiaa ja se aiheuttaa vasemman eteisen laajentumista, eteisvärinää (AF) ja sydän-embolisia aivohalvauksia . Verenpaineen hallinta ja reniini-angiotensiinijärjestelmää (RAS) estävän lääkkeen käyttö ovat LVH:n hallinnan tavanomaisia ​​tapoja, mutta tämä lähestymistapa on vain osittain tehokas, koska 44 % kaikista tyypin 2 diabetespotilaista on normaalipainepotilaita. LVH. Siten "normotensiivinen LVH" on hyvin yleinen. Itse asiassa verenpaine vaikuttaa vain 25 % LV-massan vaihteluun populaatiossa. (Tämä on tärkeää, koska LVH on sama asia kuin suuri LV-massa). "Normaalista" verenpaineesta huolimatta normotensiivinen LVH on yhtä riskialtista kuin hypertensiivinen LVH. Tiedämme kuitenkin, että LVH:n taantuminen verenpaineen muutoksista riippumatta on tehokas tapa vähentää kaikkien merkittävien sydän- ja verisuonitapahtumien ilmaantuvuutta, mukaan lukien erityisesti äkilliset kuolemat, sydämen vajaatoimintaan liittyvät sairaalahoidot, uusi AF ja aivohalvaukset. Losartan Intervention For Endpoint vähentäminen hypertensiotutkimuksessa (LIFE) tarjoaa vakuuttavan todisteen siitä, että diabeteksessa LVH:n regressio sinänsä vähentää tulevia kardiovaskulaarisia tapahtumia (24 %), vähentää sydän- ja verisuonisairauksien kuolemia (37 %) ja kokonaiskuolemia (41 %). BP:stä riippumatta.

Koska verenpaineen säätely ja angiotensiinientsyymi-inhibiittorin tai angiotensiinireseptorin salpaajan käyttö on vain osittain tehokas LVH:n regressiossa, tarvitaan nyt muita tapoja regressoida LVH:ta. Insuliiniresistenssi on toinen LVH:n välittäjä. Kirjallisuus on täynnä havainnointitutkimuksia, jotka yhdistävät insuliiniresistenssin LVH:hen. Pub Med tunnistaa 67 tällaista paperia, joista 5 on epäselvä. Muissa 62 asiakirjassa 46 tunnistaa merkittävän yhteyden LVH:n ja jonkin verran insuliiniresistenssin välillä, kun taas 16 ei löytänyt tällaista yhteyttä. Suuret tutkimukset ovat enimmäkseen positiivisia, mukaan lukien Framingham, Whitehall-tutkimus, Strong Heart -tutkimus ja Women's Health Initiative -tutkimus, kun taas Hypertension Genetic Epidemiology Network (HyperGEN) -tutkimus on yksi suuri negatiivinen tutkimus. On olemassa lukuisia mekanismeja, joiden avulla hyperinsulinemian pitäisi tuottaa LVH:ta esim. Signalointireittien, kuten Akt, kautta, kasvutekijän ja peroksisomiproliferaattorin aktivoimien reseptorien kautta, lisääntyneen sydänlihaksen vapaiden rasvahappojen hapettumisen kautta ja RAS-aktivaation kautta, mikä aiheuttaa natriumin retentiota ja siten lisää sydämen esikuormitusta. Siksi on todennäköistä, että glykemia edistää LVH:ta. Glykemian vähentäminen sinänsä näyttää kuitenkin riittämättömältä vähentää CV-tapahtumia, ja jokaisen antiglykeemisen lääkkeen tärkeimmät oheisominaisuudet ovat välttämättömiä, jotta voimme tarjota CV-hyötyjä, joita tarvitsemme kipeästi diabeteksessa.

Erillinen, vaikkakin läheinen LVH:ta välittävä tekijä on liikalihavuus. Tärkeää on, että dapagliflotsiinin on osoitettu vähentävän painoa. Näin ollen ihanteellinen hoito LVH:n regressiolle voi olla sellainen, joka ei ainoastaan ​​paranna glykemiaa, vaan myös auttaa painonpudotuksessa. Dapagliflotsiini on tässä ilmeinen vaihtoehto, koska sen on osoitettu vähentävän sekä glykemiaa että painoa. Metformiini on ainoa muu antiglykeeminen lääke, joka vähentää sekä glykemiaa että painoa. Syy, miksi metformiini vähentää sydän- ja verisuonitapahtumia diabeteksessa, kun taas muut antiglykeemiset aineet eivät, voi hyvinkin olla osittain se, että metformiini vähentää sekä glykemiaa että painoa, mikä sitten vähentää LVH:ta (itse asiassa meillä on jo erillinen British Heart Foundation -apuraha nähdäksemme, onko metformiini todella vähentää LV-massaa).

Dapagliflotsiinilla on kuitenkin muita ainutlaatuisia vaikutuksia CV-järjestelmään, jotka vaikuttavat LVH:hen. Dapagliflotsiini alentaa verenpainetta (LV-jälkikuormitus), ja tämän pitäisi sinänsä vähentää LVH:ta entisestään. Verenpaineen alentamisen edelleen jopa normotensiivisillä potilailla on osoitettu selvästi heikentävän LVH:ta. Dapagliflotsiinilla on myös diureettisia vaikutuksia, joiden pitäisi vähentää sydämen esikuormitusta (tämä esikuormitus mitataan tässä tutkimuksessa magneettikuvauksella arvioidulla loppudiastolisella tilavuudella). Se tosiasia, että dapagliflotsiini vähentää sekä sydämen esi- että jälkikuormitusta, tekee siitä ainutlaatuisen lupaavan keinona vähentää tulevia sydän- ja verisuonitapahtumia diabeetikoilla ja tässä vähentää LV-hypertrofiaa. Siten dapagliflotsiinin pitäisi vähentää LVH:ta diabeetikoilla, koska se on ainutlaatuinen vähentäessään neljää LVH:n pääsyytä: glykemia/insuliiniresistenssi, paino, esikuormitus ja verenpaine. Mikään muu diabeteslääke ei muuta näistä edes kolmea. Jopa metformiini muuttaa vain kahta, koska se ei muuta verenpainetta. Kaikki muut diabeettiset lääkkeet vähentävät vain yhtä (glykemiaa) näistä LVH:n välittäjistä. Tästä syystä muut uudet antiglykeemiset aineet eivät ole onnistuneet vähentämään CV-tapahtumia. Tässä tutkimuksessa ehdotetaan, että tutkitaan, aiheuttaako dapagliflotsiini LVH:n riippumattoman sydämen riskitekijän regressiota diabeetikoilla optimaalisella nykyisellä näyttöön perustuvalla hoidolla.

Alkuperäinen hypoteesi

Dapagliflotsiini heikentää LVH:ta normaaleissa potilaissa, joilla on tyypin 2 diabetes.

OIKEUDEN PERUSTEET

Sydämen MRI:tä käytetään arvioimaan, vähentääkö dapagliflotsiini LV-massaa enemmän kuin lumelääke yhden vuoden hoitojakson aikana. Jos näin tapahtuu, tämä viittaa vahvasti siihen, että dapagliflotsiini vähentää sydän- ja verisuonitapahtumia erityisesti niillä 44 %:lla tyypin 2 diabetespotilaista, joilla on LVH hallitusta verenpaineesta huolimatta.

Kaikki LVH-regressiota tutkivat tutkimukset edellyttävät rinnakkaisryhmien tutkimuksia, koska vaikutukset LV-massaan kestävät 6-12 kuukautta. Tämä on siis rinnakkaisryhmä, yhden vuoden koe aktiivisen lääkkeen vs. lumelääkkeestä.

Kysymys siitä, mitä dapagliflotsiini tekee CV-tapahtumille diabeteksessa, on kuuma aihe. Useimmat uudet diabeteslääkkeet ovat olleet neutraaleja tai haitallisia, mutta sen farmakologisista vaikutuksista päätellen on täysin mahdollista, että dapagliflotsiini saattaa vähentää CV-tapahtumia. Meneillään oleva laaja tutkimus (Dapagliflozin Effect on CardiovascuLAR Events - Trombolysis in Myocardial Infarction (DECLARE - TIMI)) on vasta alkamassa tarkastella tätä. Miksi meidän täytyy siis kokeilla myös dapagliflotsiinin vaikutuksia LV-massaan potilailla, joilla on LVH? Jos DECLARE-TIMI osoittaa selvästi, että dapagliflotsiini vähentää CV-tapahtumia, tutkimuksemme on paljastanut mahdollisen myötävaikuttavan mekanismin vähentyneisiin CV-tapahtumiin, ts. LVH-regressio (DECLARE-TIMI:n potilaat eivät saa kaikukardiografiaa, joten alaryhmäanalyysi ei pysty vastaamaan tähän kysymykseen ja EKG-tutkimukset ovat hyödyttömiä LVH:n tunnistamisessa. Lisäksi MRI:n tarkkuus kaiun suhteen on niin suuri, että LVH-regression kaikututkimuksia ei enää pitäisi pitää luotettavina).

Toisin sanoen suuret megakokeet, kuten DECLARE-TIMI, ovat erittäin arvokkaita, mutta tämän kaltaiset rinnakkaiset pienemmät mekanistiset tutkimukset voivat lisätä niiden arvoa auttamalla selittämään mekanismeja, jotka tuottavat megakokeilutuloksia ja/tai auttamalla tunnistamaan alaryhmän, joka saa erityinen hyöty, mikä tarkoittaa, että lääkkeestä tulee kustannustehokkaampaa kyseisessä alaryhmässä. Kaiken kaikkiaan tämä tutkimus voi yhdessä mega-tutkimuksen kanssa auttaa päättämään tulevan tutkimuksen kulusta (pitäisikö LVH:n suosio?) ja auttaa päättämään, kuinka mega-kokeen tuloksia voidaan soveltaa kliinisessä käytännössä.