¿La dapagliflozina retrocede la hipertrofia ventricular izquierda en pacientes con diabetes tipo 2? (DAPA-LVH)

La hipertrofia ventricular izquierda (HVI) está presente en la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2, ya que afecta al 70%. Es un fuerte predictor independiente de muertes y eventos cardiovasculares y es incluso peor que la enfermedad coronaria de tres vasos. La razón por la cual la HVI es tan adversa es porque es anterior a muchos eventos cardiovasculares diferentes, es decir, La HVI es intrínsecamente arritmogénica y provoca muerte súbita, impide el llenado del ventrículo izquierdo (VI) y provoca insuficiencia cardíaca diastólica, reduce la reserva de perfusión coronaria y provoca isquemia y provoca agrandamiento de la aurícula izquierda, fibrilación auricular (FA) y accidentes cerebrovasculares cardioembólicos . El control de la presión arterial (PA) y el uso de un fármaco que bloquee el sistema renina-angiotensina (RAS) son los enfoques estándar para el manejo de la HVI, pero este enfoque es solo parcialmente efectivo ya que el 44% de todos los pacientes con diabetes tipo 2 son pacientes normotensos con HVI. Por lo tanto, la "HVI normotensa" es muy común. De hecho, la PA solo contribuye en un 25 % a la variabilidad de la masa del VI observada en una población. (Esto es importante ya que LVH es lo mismo que un alto nivel de masa LV). A pesar de una PA "normal", la HVI normotensa es tan riesgosa como la HVI hipertensa. No obstante, sabemos que la regresión de la HVI, independientemente de los cambios en la PA, es una forma eficaz de reducir la incidencia de todos los eventos cardiovasculares (CV) importantes, incluidas específicamente las muertes súbitas, las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, la fibrilación auricular de nueva aparición y los accidentes cerebrovasculares. El estudio Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE) proporciona una prueba concluyente de que en la diabetes, la regresión de la HVI per se reduce los eventos cardiovasculares futuros (en un 24 %), reduce las muertes CV (en un 37 %) y reduce las muertes totales (en un 41 %). independientemente de la PA.

Dado que el control de la PA y el uso de un inhibidor de la enzima angiotensina o un bloqueador del receptor de angiotensina es solo parcialmente efectivo para hacer retroceder la HVI, ahora se requieren formas adicionales de hacer retroceder la HVI. La resistencia a la insulina es otro mediador de la HVI. La literatura está repleta de estudios observacionales que relacionan la resistencia a la insulina con la HVI. Pub Med identifica 67 documentos de este tipo, 5 de los cuales no son concluyentes. En los 62 artículos restantes, 46 identifican una relación significativa entre la HVI y alguna medida de resistencia a la insulina, mientras que 16 no encontraron tal relación. Los grandes estudios son en su mayoría positivos, lo que incluye Framingham, el ensayo Whitehall, el ensayo Strong Heart y el ensayo Women's Health Initiative, mientras que el ensayo Hypertension Genetic Epidemiology Network (HyperGEN) es el único gran ensayo negativo. Hay una multitud de mecanismos por los cuales la hiperinsulinemia debería producir HVI, p. a través de vías de señalización como Akt, el factor de crecimiento transformante y los receptores activados por proliferadores de peroxisomas, a través del aumento de la oxidación de ácidos grasos libres del miocardio y a través de la activación del RAS que causa retención de sodio y, por lo tanto, aumenta la precarga cardíaca. Por lo tanto, es probable que la glucemia contribuya a la HVI. Sin embargo, la reducción de la glucemia per se parece ser insuficiente para reducir los eventos cardiovasculares y las propiedades auxiliares clave de cada fármaco antiglucémico serán necesarias para brindar los beneficios cardiovasculares que tanto necesitamos en la diabetes.

Un factor separado, aunque relacionado, que media la HVI es la obesidad. Es importante destacar que se ha demostrado que la dapagliflozina reduce el peso. Por lo tanto, el tratamiento ideal para la regresión de la HVI podría ser uno que no solo mejore la glucemia sino que también ayude a perder peso. La dapagliflozina es la opción obvia en este caso, ya que se ha demostrado que reduce tanto la glucemia como el peso. La metformina es el único otro antiglucemiante que reduce tanto la glucemia como el peso. De hecho, la razón por la cual la metformina reduce los eventos cardiovasculares en la diabetes mientras que otros agentes antiglucémicos no lo hacen bien podría deberse en parte a que la metformina reduce tanto la glucemia como el peso, lo que luego reduce la HVI (de hecho, ya tenemos una subvención separada de la Fundación Británica del Corazón para ver si la metformina realmente reduce la masa del VI).

Sin embargo, la dapagliflozina tiene otros efectos únicos en el sistema CV que repercutirán en la HVI. La dapagliflozina reduce la presión arterial (poscarga del VI) y esto por sí solo también debería reducir aún más la HVI. Se ha demostrado que la reducción adicional de la PA, incluso en pacientes normotensos, produce una regresión definitiva de la HVI. La dapagliflozina también tiene efectos diuréticos que deberían reducir la precarga en el corazón (esta precarga se medirá en este ensayo mediante el volumen diastólico final evaluado por IRM). El hecho de que la dapagliflozina reduzca tanto la precarga como la poscarga en el corazón la hace excepcionalmente prometedora como forma de reducir futuros eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes y, en este caso, para reducir la hipertrofia del VI. Por lo tanto, la dapagliflozina debería hacer retroceder la HVI en pacientes con diabetes porque es única en la reducción de las cuatro causas principales de la HVI: glucemia/resistencia a la insulina, peso, precarga y presión arterial. Ningún otro medicamento antidiabético altera ni siquiera tres de estos. Incluso la metformina solo altera dos ya que no cambia la presión arterial. Todos los demás medicamentos para la diabetes solo reducen uno (glucemia) de estos mediadores de la HVI. Esta puede ser la razón por la que otros agentes antiglucemiantes nuevos no han logrado reducir los eventos cardiovasculares. En este ensayo, se propone probar si la dapagliflozina provoca la regresión del factor de riesgo cardíaco independiente de la HVI en participantes diabéticos que reciben la terapia actual óptima basada en la evidencia.

Hipótesis original

La dapagliflozina hará retroceder la HVI en participantes normotensos con diabetes tipo 2.

FUNDAMENTO DEL ENSAYO

Se usará una resonancia magnética cardíaca para evaluar si la dapagliflozina produce una regresión de la masa del VI más que el placebo durante un período de tratamiento de un año. Si es así, esto sugeriría fuertemente que la dapagliflozina reducirá los eventos cardiovasculares, especialmente en el 44 % de los pacientes con diabetes tipo 2 que tienen HVI a pesar de una presión arterial controlada.

Todos los estudios que examinan la regresión de la HVI deben ser estudios de grupos paralelos, ya que los efectos sobre la masa del VI tardan entre 6 y 12 meses en producirse. Por lo tanto, este es un grupo paralelo, un ensayo de un año del fármaco activo frente al placebo.

La cuestión de qué hace la dapagliflozina en los eventos cardiovasculares en la diabetes es un tema candente. La mayoría de los nuevos fármacos antidiabéticos han sido neutros o nocivos pero, a juzgar por sus efectos farmacológicos, es muy posible que la dapagliflozina pueda reducir los eventos cardiovasculares. Un gran ensayo en curso (Dapagliflozin Effect on CardiovascuLAR Events - Thrombolysis in Myocardial Infarction (DECLARE - TIMI)) apenas comienza a analizar esto. Por lo tanto, ¿por qué también necesitamos probar los efectos de la dapagliflozina sobre la masa del VI en pacientes con HVI? Si DECLARE-TIMI muestra claramente que la dapagliflozina reduce los eventos CV, nuestro ensayo habrá revelado un posible mecanismo que contribuye a la reducción de los eventos CV, es decir, Regresión de la HVI (los pacientes en DECLARE-TIMI no recibirán ecocardiografía, por lo que el análisis de subgrupos no podrá responder a esta pregunta y los electrocardiogramas son inútiles para identificar la HVI. Además, la precisión de la resonancia magnética sobre el eco es tan grande que los estudios de eco de la regresión de la HVI ya no deben considerarse confiables).

En otras palabras, los grandes megaensayos como DECLARE-TIMI son muy valiosos, pero los estudios mecanicistas más pequeños paralelos como este pueden aumentar su valor al ayudar a explicar los mecanismos que producen los resultados del megaensayo y/o ayudar a identificar un subgrupo que obtiene una beneficio particular, lo que significa que el fármaco se vuelve más rentable en ese subgrupo. En general, este ensayo podría, junto con un megaensayo, ayudar a decidir el curso de la investigación futura (¿debería ser la HVI un objetivo favorecido?) y ayudar a decidir cómo aplicar los resultados de un megaensayo en la práctica clínica.