Regresserer Dapagliflozin venstre ventrikkelhypertrofi hos pasienter med type 2-diabetes? (DAPA-LVH)

Venstre ventrikkelhypertrofi (LVH) er tilstede hos de fleste pasienter med type 2-diabetes, siden den rammer 70 %. Det er en sterk uavhengig prediktor for kardiovaskulære dødsfall og hendelser og er enda verre enn koronarsykdom med trippelkar. Grunnen til at LVH er så ugunstig er fordi det går før så mange forskjellige kardiovaskulære hendelser, dvs. LVH er i seg selv arytmogen og forårsaker plutselig død, det hindrer venstre ventrikkel (LV) fylling og fører til diastolisk hjertesvikt, det reduserer koronar perfusjonsreserve og forårsaker iskemi og det forårsaker venstre atrieforstørrelse, atrieflimmer (AF) og kardioemboliske slag . Kontroll av blodtrykk (BP) og bruk av et medikament som blokkerer renin-angiotensin-systemet (RAS) er standardmetodene for behandling av LVH, men denne tilnærmingen er bare delvis effektiv siden 44 % av alle pasienter med type 2-diabetes er normotensive pasienter med LVH. Derfor er "normotensiv LVH" veldig vanlig. Faktisk bidrar BP bare med 25 % til variasjonen i LV-masse sett i en populasjon. (Dette er viktig siden LVH er det samme som et høyt nivå av LV-masse). Til tross for en "normal" BP, er normotensiv LVH like risikabel som hypertensiv LVH. Likevel vet vi at regressering av LVH uavhengig av BP-endringer er en effektiv måte å redusere forekomsten av alle større kardiovaskulære (CV) hendelser, inkludert spesifikke plutselige dødsfall, hjertesvikt sykehusinnleggelser, nyoppstått AF og slag. Losartan Intervention For Endpoint Reduction in hypertension-studien (LIFE) gir avgjørende bevis på at ved diabetes reduserer LVH-regresjon i seg selv fremtidige kardiovaskulære hendelser (med 24 %), reduserer CV-dødsfall (med 37 %) og reduserer totale dødsfall (med 41 %) uavhengig av BP.

Siden kontroll av BP og bruk av en angiotensin-enzymhemmer eller angiotensinreseptorblokker bare er delvis effektiv til å regressere LVH, er det nå nødvendig med flere måter å regressere LVH på. Insulinresistens er en annen mediator av LVH. Litteraturen er full av observasjonsstudier som knytter insulinresistens til LVH. Pub Med identifiserer 67 slike artikler, hvorav 5 er usikre. I de resterende 62 papirene identifiserer 46 en signifikant sammenheng mellom LVH og et visst mål for insulinresistens, mens 16 ikke fant noen slik sammenheng. De store studiene er for det meste positive som inkluderer Framingham, Whitehall-prøven, Strong Heart-prøven og Women's Health Initiative-prøven mens Hypertension Genetic Epidemiology Network (HyperGEN)-prøven er den ene store negative prøven. Det finnes en rekke mekanismer hvorved hyperinsulinemi bør produsere LVH, f.eks. gjennom signalveier som Akt, transformerende vekstfaktor og peroksisomproliferatoraktiverte reseptorer, gjennom økt myokardial frie fettsyreoksidasjon og gjennom RAS-aktivering som forårsaker natriumretensjon og dermed økt kardial preload. Derfor er det sannsynlig at glykemi bidrar til LVH. Å redusere glykemi i seg selv ser imidlertid ut til å være utilstrekkelig for å redusere CV-hendelser, og viktige tilleggsegenskaper til hvert antiglykemisk legemiddel vil være nødvendig for å levere CV-fordelene vi sårt trenger ved diabetes.

En egen, om enn relatert faktor som medierer LVH, er fedme. Viktigere, dapagliflozin har vist seg å redusere vekten. Derfor kan den ideelle behandlingen for å regressere LVH være en som ikke bare forbedrer glykemien, men en som også hjelper vekttap. Dapagliflozin er det åpenbare alternativet her siden det har vist seg å redusere både glykemi og vekt. Metformin er det eneste andre antiglykemiske midlet som reduserer både glykemi og vekt. Årsaken til at metformin reduserer CV-hendelser ved diabetes mens andre antiglykemiske midler ikke gjør det, kan godt være delvis fordi metformin reduserer både glykemi og vekt som deretter reduserer LVH (faktisk har vi allerede en egen British Heart Foundation-bevilgning for å se om metformin virkelig reduserer LV-massen).

Dapagliflozin har imidlertid andre unike effekter på CV-systemet som vil påvirke LVH. Dapagliflozin reduserer blodtrykket (LV afterload), og dette i seg selv bør også redusere LVH ytterligere. Ytterligere reduksjon av BP selv hos normotensive pasienter har vist seg å definitivt regressere LVH. Dapagliflozin har også vanndrivende effekter som bør redusere preload på hjertet (dette vil bli målt preload i denne studien ved MR-vurdert sluttdiastolisk volum). Det faktum at dapagliflozin reduserer både preload og afterload på hjertet gjør det unikt lovende som en måte å redusere fremtidige CV-hendelser hos pasienter med diabetes og, her, for å redusere LV-hypertrofi. Dapagliflozin bør derfor regressere LVH hos pasienter med diabetes fordi det er unikt når det gjelder å redusere de fire hovedårsakene til LVH: glykemi/insulinresistens, vekt, preload og blodtrykk. Ingen andre antidiabetiske medisiner endrer selv tre av disse. Selv metformin endrer bare to siden det ikke endrer blodtrykket. Alle andre diabetiske medisiner reduserer bare én (glykemi) av disse mediatorene av LVH. Dette kan være grunnen til at andre nye antiglykemiske midler ikke har klart å redusere CV-hendelser. I denne studien er det foreslått å prøve om dapagliflozin forårsaker regresjon av den uavhengige kardiale risikofaktoren for LVH hos diabetikere med optimal nåværende evidensbasert terapi.

Opprinnelig hypotese

Dapagliflozin vil regressere LVH hos normotensive deltakere med type 2 diabetes.

BEGRUNDELSE FOR PRØV

Hjerte-MR vil bli brukt for å vurdere om Dapagliflozin regresserer LV-massen mer enn placebo gjør over en behandlingsperiode på ett år. Hvis den gjør det, vil dette sterkt antyde at Dapagliflozin vil redusere CV-hendelser, spesielt hos 44 % av pasientene med type 2-diabetes som har LVH til tross for et kontrollert blodtrykk.

Alle studier som undersøker LVH-regresjon krever å være parallelle gruppestudier, da det tar 6-12 måneder før effekter på LV-masse oppstår. Derfor er dette en parallell gruppe, ett års utprøving av det aktive stoffet vs. placebo.

Spørsmålet om hva dapagliflozin gjør med CV-hendelser ved diabetes er et hett tema. De fleste nye antidiabetiske medisiner har vært nøytrale eller skadelige, men bedømt etter de farmakologiske effektene er det ganske mulig at dapagliflozin kan redusere CV-hendelser. En stor pågående studie (Dapagliflozin Effect on CardiovasculAR Events - Thrombolysis in Myocardial Infarction (DECLARE - TIMI)) begynner så vidt å se på dette. Hvorfor må vi derfor også prøve effekten av dapagliflozin på LV-masse hos de med LVH? Hvis DECLARE-TIMI viser tydelig at dapagliflozin reduserer CV-hendelser, vil vår prøvelse ha avslørt en mulig medvirkende mekanisme til de reduserte CV-hendelsene, dvs. LVH-regresjon (pasienter i DECLARE-TIMI vil ikke motta ekkokardiografi slik at subgruppeanalyse ikke vil være i stand til å svare på dette spørsmålet og elektrokardiogrammer er ubrukelige for å identifisere LVH. Videre er nøyaktigheten av MR over ekko så stor at ekkostudier av LVH-regresjon ikke lenger bør anses som pålitelige).

Med andre ord er store megaforsøk som DECLARE-TIMI svært verdifulle, men parallelle mindre mekanistiske studier som dette kan øke verdien ved å bidra til å forklare mekanismene som produserer megaforsøksresultatene og/eller hjelpe til med å identifisere en undergruppe som får en spesiell fordel som betyr at stoffet blir mer kostnadseffektivt i den undergruppen. Samlet sett kan denne studien, i forbindelse med en mega-studie, bidra til å bestemme forløpet for fremtidig forskning (bør LVH være et foretrukket mål?) og bidra til å bestemme hvordan resultatene av en mega-studie skal brukes i klinisk praksis.