다파글리플로진은 제2형 당뇨병 환자에서 좌심실 비대를 퇴행시키는가? (DAPA-LVH)

좌심실 비대(LVH)는 제2형 당뇨병 환자의 70%에 영향을 미치기 때문에 대다수의 제2형 당뇨병 환자에게 나타납니다. 이는 심혈관계 사망 및 사건의 강력한 독립적 예측인자이며 삼중혈관 관상동맥 질환보다 훨씬 더 나쁩니다. LVH가 그렇게 불리한 이유는 그것이 매우 많은 다른 심혈관 사건, 즉 LVH는 본질적으로 부정맥을 유발하고 돌연사를 유발하며, 좌심실(LV) 충전을 방해하고 이완기 심부전을 유발하며, 관상 동맥 관류 예비력을 감소시키고 허혈을 유발하고 좌심방 비대, 심방 세동(AF) 및 심장 색전성 뇌졸중을 유발합니다. . 혈압(BP)을 조절하고 레닌-안지오텐신 시스템(RAS)을 차단하는 약물을 사용하는 것이 LVH 관리에 대한 표준 접근 방식이지만 이 접근 방식은 제2형 당뇨병 환자의 44%가 LVH. 따라서 "정상 혈압 LVH"는 매우 일반적입니다. 실제로 BP는 인구에서 보이는 좌심실 질량의 변동성에 25%만 기여합니다. (LVH는 높은 수준의 LV 질량과 동일하기 때문에 이것은 중요합니다). "정상" 혈압에도 불구하고 정상 혈압 LVH는 고혈압 LVH만큼 위험합니다. 그럼에도 불구하고 우리는 혈압 변화와 상관없이 LVH를 퇴행시키는 것이 특히 급사, 심부전 입원, 새로운 발병 AF 및 뇌졸중을 포함한 모든 주요 심혈관(CV) 사건의 발생률을 줄이는 효과적인 방법이라는 것을 알고 있습니다. The Losartan Intervention For Endpoint reduction in 고혈압 연구(LIFE)는 당뇨병에서 LVH 회귀 자체가 향후 심혈관 사건을 감소(24%), CV 사망을 감소(37%), 총 사망을 감소(41%)한다는 결정적인 증거를 제공합니다. BP와 상관없이

혈압을 조절하고 안지오텐신 효소 억제제 또는 안지오텐신 수용체 차단제를 사용하는 것은 LVH 퇴행에 부분적으로만 효과적이기 때문에 현재 LVH 퇴행을 위한 추가적인 방법이 필요합니다. 인슐린 저항성은 LVH의 또 다른 매개체입니다. 문헌은 인슐린 저항성과 LVH를 연결하는 관찰 연구로 넘쳐납니다. Pub Med는 67개의 그러한 논문을 식별하며 그 중 5개는 결정적이지 않습니다. 나머지 62개 논문에서 46개는 LVH와 일부 인슐린 저항 측정 사이의 중요한 관계를 확인했지만 16개는 그러한 관계를 발견하지 못했습니다. Framingham, Whitehall 시험, Strong Heart 시험 및 Women's Health Initiative 시험을 포함하는 대규모 연구는 대부분 긍정적인 반면 Hypertension Genetic Epidemiology Network(HyperGEN) 시험은 하나의 대규모 음성 시험입니다. 고인슐린혈증이 LVH를 생성해야 하는 다수의 메커니즘이 있습니다. Akt와 같은 신호 전달 경로, 변형 성장 인자 및 과산화소체 증식제-활성 수용체, 심근 유리 지방산 산화 증가 및 RAS 활성화를 통해 나트륨 보유를 유발하여 심장 예압을 증가시킵니다. 따라서 혈당이 LVH에 기여할 가능성이 있습니다. 그러나 혈당을 감소시키는 것 자체는 CV 사건을 감소시키기에 불충분한 것으로 보이며 각 항혈당 약물의 주요 보조 특성은 당뇨병에 절실히 필요한 CV 혜택을 제공하는 데 필요할 것입니다.

LVH를 매개하는 관련 요인이기는 하지만 별도의 요인은 비만입니다. 중요한 것은 다파글리플로진이 체중을 줄이는 것으로 나타났습니다. 따라서 LVH를 퇴행시키는 이상적인 치료는 혈당을 개선할 뿐만 아니라 체중 감소에도 도움이 되는 것일 수 있습니다. Dapagliflozin은 혈당과 체중을 모두 감소시키는 것으로 나타났기 때문에 여기에서 확실한 선택입니다. Metformin은 혈당과 체중을 모두 감소시키는 유일한 항혈당제입니다. 실제로 메트포르민이 당뇨병에서 심혈관 사건을 감소시키는 반면 다른 항혈당제는 그렇지 않은 이유는 부분적으로 메트포르민이 혈당과 체중을 모두 감소시켜 LVH를 감소시키기 때문입니다. LV 질량을 줄입니다).

그러나 다파글리플로진은 LVH에 영향을 미칠 CV 시스템에 대한 다른 고유한 효과가 있습니다. Dapagliflozin은 혈압(LV 애프터로드)을 감소시키고 이 자체로도 LVH를 추가로 감소시켜야 합니다. 정상 혈압 환자에서도 혈압을 추가로 낮추면 LVH가 확실히 퇴행하는 것으로 나타났습니다. Dapagliflozin은 또한 심장에 대한 예압을 감소시켜야 하는 이뇨 효과를 가지고 있습니다(이는 MRI로 평가된 최종 이완기 용적에 의해 이 시험에서 예압을 측정할 것입니다). dapagliflozin이 심장의 예압과 후부하를 모두 감소시킨다는 사실은 당뇨병 환자의 향후 CV 사건을 감소시키는 방법으로, 그리고 여기에서 좌심실 비대를 감소시키는 방법으로 유일하게 유망합니다. 따라서 다파글리플로진은 LVH의 4가지 주요 원인인 혈당/인슐린 저항성, 체중, 전부하 및 혈압을 감소시키는 데 독특하기 때문에 당뇨병 환자의 LVH를 퇴행시켜야 합니다. 다른 어떤 항당뇨병 약물도 이들 중 세 가지를 변경하지 않습니다. 메트포르민도 혈압을 바꾸지 않기 때문에 2개만 바꾼다. 다른 모든 당뇨병 약물은 LVH의 이러한 매개체 중 하나만(혈당증) 감소시킵니다. 이것이 다른 새로운 항혈당제가 CV 사건을 감소시키는 데 실패한 이유일 수 있습니다. 이 임상시험에서는 다파글리플로진이 최적의 현재 근거 기반 요법에서 당뇨병 환자의 LVH의 독립적인 심장 위험 인자의 퇴행을 유발하는지 여부를 시험하기 위해 제안되었습니다.

원래 가설

Dapagliflozin은 제2형 당뇨병이 있는 정상 혈압 참가자의 LVH를 퇴행시킵니다.

재판의 근거

심장 MRI는 Dapagliflozin이 1년의 치료 기간 동안 위약보다 LV 질량을 더 많이 퇴행시키는지 여부를 평가하는 데 사용됩니다. 만일 그렇다면 다파글리플로진이 특히 혈압 조절에도 불구하고 LVH가 있는 제2형 당뇨병 환자의 44%에서 심혈관 사건을 감소시킬 것이라는 점을 강력하게 시사합니다.

LVH 회귀를 조사하는 모든 연구는 LV 질량에 대한 영향이 발생하는 데 6-12개월이 걸리므로 병렬 그룹 연구가 필요합니다. 따라서 이것은 활성 약물 대 위약의 1년 시험인 병렬 그룹입니다.

dapagliflozin이 당뇨병의 CV 이벤트에 어떤 역할을 하는지에 대한 문제가 뜨거운 주제입니다. 대부분의 새로운 항당뇨병 약물은 중립적이거나 유해하지만 약리학적 효과로 판단할 때 다파글리플로진이 심혈관 사건을 감소시킬 가능성이 매우 높습니다. 대규모 진행 중인 시험(심혈관 이벤트에 대한 다파글리플로진 효과 - 심근 경색증의 혈전 용해(DECLARE - TIMI))이 이제 막 이를 살펴보기 시작했습니다. 그렇다면 LVH 환자의 좌심실 질량에 대한 dapagliflozin의 효과를 시험해야 하는 이유는 무엇입니까? DECLARE-TIMI가 다파글리플로진이 CV 이벤트를 감소시킨다는 것을 명확하게 보여주면, 우리의 시험은 감소된 CV 이벤트에 기여할 수 있는 메커니즘을 밝혀냈을 것입니다. LVH 회귀(DECLARE-TIMI 환자는 심장초음파 검사를 받지 않으므로 하위 그룹 분석이 이 질문에 답할 수 없으며 심전도는 LVH를 식별하는 데 쓸모가 없습니다. 더욱이 에코에 대한 MRI의 정확도가 너무 커서 LVH 회귀에 대한 에코 연구는 더 이상 신뢰할 수 있는 것으로 간주되지 않습니다.

즉, DECLARE-TIMI와 같은 대규모 대규모 시도는 매우 가치가 있지만, 이와 같은 병렬 소규모 메커니즘 연구는 대규모 시도 결과를 생성하는 메커니즘을 설명하는 데 도움을 주고/거나 하위 그룹을 식별하는 데 도움을 주어 가치를 높일 수 있습니다. 특정 이점은 약물이 해당 하위 그룹에서 더 비용 효율적이 된다는 것을 의미합니다. 전반적으로, 이 시험은 대규모 시험과 함께 향후 연구 과정을 결정하는 데 도움이 될 수 있으며(LVH가 선호되는 대상이어야 하는가?) 대규모 시험의 결과를 임상 실습에 적용하는 방법을 결정하는 데 도움이 될 수 있습니다.