Dapagliflozin fa regredire l'ipertrofia ventricolare sinistra nei pazienti con diabete di tipo 2? (DAPA-LVH)

L'ipertrofia ventricolare sinistra (LVH) è presente nella maggior parte dei pazienti con diabete di tipo 2, poiché colpisce il 70%. È un forte predittore indipendente di decessi ed eventi cardiovascolari ed è persino peggiore della malattia coronarica a tre vasi. Il motivo per cui LVH è così avverso è perché precede così tanti diversi eventi cardiovascolari, ad es. Il LVH è intrinsecamente aritmogeno e causa morte improvvisa, impedisce il riempimento del ventricolo sinistro (LV) e porta allo scompenso cardiaco diastolico, riduce la riserva di perfusione coronarica e provoca ischemia e provoca dilatazione atriale sinistra, fibrillazione atriale (FA) e ictus cardio-embolici . Il controllo della pressione arteriosa (BP) e l'utilizzo di un farmaco che blocca il sistema renina-angiotensina (RAS) sono gli approcci standard per la gestione della LVH, ma questo approccio è solo parzialmente efficace poiché il 44% di tutti i pazienti con diabete di tipo 2 sono pazienti normotesi con LVH. Così "LVH normotensivo" è molto comune. In effetti, la pressione arteriosa contribuisce solo per il 25% alla variabilità della massa ventricolare sinistra osservata in una popolazione. (Questo è importante poiché LVH è la stessa cosa di un alto livello di massa LV). Nonostante una pressione arteriosa "normale", la LVH normotesa è altrettanto rischiosa della LVH ipertensiva. Tuttavia, sappiamo che la regressione del LVH indipendentemente dai cambiamenti della pressione arteriosa è un modo efficace per ridurre l'incidenza di tutti i principali eventi cardiovascolari (CV), inclusi in particolare morti improvvise, ricoveri per insufficienza cardiaca, FA di nuova insorgenza e ictus. Lo studio Life (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) fornisce la prova conclusiva che nel diabete, la regressione LVH di per sé riduce i futuri eventi cardiovascolari (del 24%), riduce i decessi CV (del 37%) e riduce i decessi totali (del 41%) indipendentemente dalla BP.

Poiché il controllo della pressione arteriosa e l'uso di un inibitore dell'enzima dell'angiotensina o di un bloccante del recettore dell'angiotensina è solo parzialmente efficace nella regressione della LVH, sono ora necessari ulteriori metodi per la regressione della LVH. La resistenza all'insulina è un altro mediatore di LVH. La letteratura è piena di studi osservazionali che collegano l'insulino-resistenza all'LVH. Pub Med identifica 67 documenti di questo tipo, 5 dei quali sono inconcludenti. Nei restanti 62 articoli, 46 identificano una relazione significativa tra LVH e una certa misura di resistenza all'insulina, mentre 16 non hanno trovato tale relazione. I grandi studi sono per lo più positivi, tra cui Framingham, lo studio Whitehall, lo studio Strong Heart e lo studio Women's Health Initiative, mentre lo studio Hypertension Genetic Epidemiology Network (HyperGEN) è l'unico grande studio negativo. Esistono una moltitudine di meccanismi mediante i quali l'iperinsulinemia dovrebbe produrre LVH, ad es. attraverso percorsi di segnalazione come Akt, fattore di crescita trasformante e recettori attivati ​​dal proliferatore del perossisoma, attraverso una maggiore ossidazione degli acidi grassi liberi del miocardio e attraverso l'attivazione di RAS che causa ritenzione di sodio e quindi un aumento del precarico cardiaco. Pertanto, è probabile che la glicemia contribuisca alla LVH. Tuttavia, la riduzione della glicemia di per sé sembra essere insufficiente per ridurre gli eventi CV e le proprietà accessorie chiave di ciascun farmaco anti-glicemico saranno necessarie per fornire i benefici CV di cui abbiamo così tanto bisogno nel diabete.

Un fattore separato, sebbene correlato, che media l'LVH è l'obesità. È importante sottolineare che dapagliflozin ha dimostrato di ridurre il peso. Pertanto, il trattamento ideale per far regredire l'LVH potrebbe essere quello che non solo migliora la glicemia, ma aiuta anche la perdita di peso. Dapagliflozin è l'opzione ovvia in questo caso poiché è stato dimostrato che riduce sia la glicemia che il peso. La metformina è l'unico altro antiglicemico che riduce sia la glicemia che il peso. In effetti, il motivo per cui la metformina riduce gli eventi CV nel diabete mentre altri agenti anti-glicemici potrebbero essere in parte dovuti al fatto che la metformina riduce sia la glicemia che il peso, che quindi riducono l'LVH (infatti abbiamo già una sovvenzione separata della British Heart Foundation per vedere se la metformina è davvero riduce la massa del ventricolo sinistro).

Tuttavia dapagliflozin ha altri effetti unici sul sistema CV che avranno un impatto sulla LVH. Dapagliflozin riduce la pressione sanguigna (postcarico del ventricolo sinistro) e questo di per sé dovrebbe anche ridurre ulteriormente il ventricolo sinistro. È stato dimostrato che un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa anche nei pazienti normotesi regredisce definitivamente LVH. Dapagliflozin ha anche effetti diuretici che dovrebbero ridurre il precarico sul cuore (questo sarà misurato in questo studio mediante il volume diastolico valutato mediante risonanza magnetica). Il fatto che dapagliflozin riduca sia il precarico che il postcarico sul cuore lo rende un modo straordinariamente promettente per ridurre i futuri eventi CV nei pazienti con diabete e, in questo caso, per ridurre l'ipertrofia ventricolare sinistra. Pertanto, dapagliflozin dovrebbe far regredire LVH nei pazienti con diabete perché è unico nel ridurre le quattro cause principali di LVH: glicemia/resistenza all'insulina, peso, precarico e pressione sanguigna. Nessun altro farmaco antidiabetico altera nemmeno tre di questi. Anche la metformina ne altera solo due poiché non modifica la pressione sanguigna. Tutti gli altri farmaci per il diabete riducono solo uno (glicemia) di questi mediatori di LVH. Questo potrebbe essere il motivo per cui altri nuovi agenti anti-glicemici non sono riusciti a ridurre gli eventi CV. In questo studio, si propone di verificare se dapagliflozin causi la regressione del fattore di rischio cardiaco indipendente di LVH nei partecipanti diabetici con una terapia ottimale basata sull'evidenza attuale.

Ipotesi originaria

Dapagliflozin farà regredire LVH nei partecipanti normotesi con diabete di tipo 2.

RAZIONALE DEL PROCESSO

La risonanza magnetica cardiaca verrà utilizzata per valutare se Dapagliflozin regredisce la massa ventricolare sinistra più del placebo nell'arco di un periodo di trattamento di un anno. In tal caso, ciò suggerirebbe fortemente che Dapagliflozin ridurrà gli eventi CV, specialmente nel 44% dei pazienti con diabete di tipo 2 che hanno LVH nonostante una pressione sanguigna controllata.

Tutti gli studi che esaminano la regressione del ventricolo sinistro richiedono di essere studi a gruppi paralleli poiché gli effetti sulla massa del ventricolo sinistro richiedono 6-12 mesi per manifestarsi. Quindi questo è un gruppo parallelo, un anno di prova del farmaco attivo rispetto al placebo.

La questione di cosa fa dapagliflozin agli eventi CV nel diabete è un argomento caldo. La maggior parte dei nuovi farmaci antidiabetici è stata neutra o dannosa ma, a giudicare dai suoi effetti farmacologici, è del tutto possibile che dapagliflozin possa ridurre gli eventi CV. Un ampio studio in corso (Dapagliflozin Effect on CardiovascuLAR Events - Thrombolysis in Myocardial Infarction (DECLARE - TIMI)) sta appena iniziando a esaminare questo aspetto. Perché quindi dobbiamo anche provare gli effetti di dapagliflozin sulla massa ventricolare sinistra in quelli con LVH? Se DECLARE-TIMI mostra chiaramente che dapagliflozin riduce gli eventi CV, allora il nostro studio avrà rivelato un possibile meccanismo che contribuisce alla riduzione degli eventi CV, ad es. Regressione LVH (i pazienti in DECLARE-TIMI non riceveranno l'ecocardiografia in modo che l'analisi dei sottogruppi non sarà in grado di rispondere a questa domanda e gli elettrocardiogrammi sono inutili per identificare LVH. Inoltre, l'accuratezza della risonanza magnetica rispetto all'eco è così grande che gli studi ecografici della regressione LVH non dovrebbero più essere considerati affidabili).

In altre parole, grandi mega-trial come DECLARE-TIMI sono molto preziosi, ma paralleli studi meccanicistici più piccoli come questo possono aumentare il loro valore aiutando a spiegare i meccanismi che producono i risultati del mega-trial e/o aiutando a identificare un sottogruppo che ottiene un vantaggio particolare, il che significa che il farmaco diventa più conveniente in quel sottogruppo. Nel complesso, questo studio potrebbe, insieme a un mega-trial, aiutare a decidere il corso della ricerca futura (LVH dovrebbe essere un obiettivo privilegiato?) e aiutare a decidere come applicare i risultati di un mega-trial nella pratica clinica.