Regresuje dapagliflozin hypertrofii levé komory u pacientů s diabetem 2. typu? (DAPA-LVH)

Hypertrofie levé komory (LVH) je přítomna u většiny pacientů s diabetem 2. typu, protože postihuje 70 %. Je silným nezávislým prediktorem kardiovaskulárních úmrtí a příhod a je ještě horší než trojcévní koronární onemocnění. Důvodem, proč je LVH tak nepříznivá, je to, že předchází tolika různým kardiovaskulárním příhodám, tj. LVH je svou podstatou arytmogenní a způsobuje náhlou smrt, brání plnění levé komory (LV) a vede k diastolickému srdečnímu selhání, snižuje koronární perfuzní rezervu a způsobuje ischemii a způsobuje zvětšení levé síně, fibrilaci síní (FS) a kardioembolické mrtvice . Kontrola krevního tlaku (TK) a užívání léku, který blokuje renin-angiotensinový systém (RAS) jsou standardní přístupy k léčbě LVH, ale tento přístup je účinný pouze částečně, protože 44 % všech pacientů s diabetem 2. typu jsou normotenzní pacienti s LVH. „Normotenzní LVH“ je tedy velmi častá. BP skutečně přispívá pouze 25 % k variabilitě hmoty LK pozorované v populaci. (To je důležité, protože LVH je totéž jako vysoká hladina hmoty LV). I přes „normální“ TK je normotenzní LVH stejně riziková jako hypertenzní LVH. Nicméně víme, že regrese LVH bez ohledu na změny TK je účinným způsobem, jak snížit výskyt všech závažných kardiovaskulárních (KV) příhod, včetně zvláště náhlých úmrtí, hospitalizací se srdečním selháním, nově vzniklé FS a mrtvice. Studie Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE) poskytuje nezvratný důkaz, že u diabetu regrese LVH sama o sobě snižuje budoucí kardiovaskulární příhody (o 24 %), snižuje KV úmrtí (o 37 %) a snižuje celkový počet úmrtí (o 41 %) bez ohledu na BP.

Protože kontrola TK a použití inhibitoru angiotenzinového enzymu nebo blokátoru angiotenzinového receptoru je pouze částečně účinné při regresi LVH, jsou nyní zapotřebí další způsoby regrese LVH. Dalším mediátorem LVH je inzulínová rezistence. Literatura je plná observačních studií spojujících inzulinovou rezistenci s LVH. Pub Med identifikuje 67 takových dokumentů, z nichž 5 je neprůkazných. Ve zbývajících 62 pracích 46 identifikovalo významný vztah mezi LVH a určitou mírou inzulinové rezistence, zatímco 16 žádný takový vztah nenalezlo. Velké studie jsou většinou pozitivní, což zahrnuje Framingham, studii Whitehall, studii Strong Heart a studii Women's Health Initiative, zatímco studie Hypertension Genetic Epidemiology Network (HyperGEN) je jedna velká negativní studie. Existuje mnoho mechanismů, kterými by hyperinzulinémie měla produkovat LVH, např. prostřednictvím signálních drah, jako je Akt, transformující růstový faktor a receptory aktivované peroxisomovým proliferátorem, prostřednictvím zvýšené oxidace volných mastných kyselin v myokardu a prostřednictvím aktivace RAS způsobující retenci sodíku, a tedy zvýšené srdeční zatížení. Proto je pravděpodobné, že glykémie přispívá k LVH. Snížení glykémie samo o sobě se však zdá být nedostatečné ke snížení KV příhod a klíčové doplňkové vlastnosti každého antiglykemického léku budou nezbytné k poskytnutí KV přínosů, které u diabetu tak nutně potřebujeme.

Samostatným, i když souvisejícím faktorem zprostředkujícím LVH, je obezita. Důležité je, že bylo prokázáno, že dapagliflozin snižuje hmotnost. Ideální léčba k regresi LVH by tedy mohla být taková, která nejen zlepšuje glykémii, ale také pomáhá při hubnutí. Dapagliflozin je zde zřejmou možností, protože bylo prokázáno, že snižuje glykémii i hmotnost. Metformin je jediné další antiglykemikum, které snižuje glykémii i hmotnost. Důvod, proč metformin snižuje KV příhody u diabetu, zatímco jiná antiglykemická činidla ne, by mohl být částečně proto, že metformin snižuje glykémii i hmotnost, což následně snižuje LVH (ve skutečnosti již máme samostatný grant British Heart Foundation, abychom zjistili, zda metformin skutečně snižuje hmotnost LV).

Dapagliflozin má však další unikátní účinky na KV systém, které ovlivní LVH. Dapagliflozin snižuje krevní tlak (afterload LV) a to samo o sobě by mělo také dále snížit LVH. Ukázalo se, že další snížení TK i u normotenzních pacientů definitivně regresi LVH. Dapagliflozin má také diuretické účinky, které by měly snížit preload na srdce (toto bude měřeno preload v této studii pomocí MRI hodnoceného koncového diastolického objemu). Skutečnost, že dapagliflozin snižuje jak preload, tak afterload na srdci, z něj činí jedinečnou slibnou cestu ke snížení budoucích KV příhod u pacientů s diabetem a zde ke snížení hypertrofie LK. Dapagliflozin by tedy měl u pacientů s diabetem regresi LVH, protože je jedinečný ve snížení čtyř hlavních příčin LVH: glykémie/inzulinové rezistence, hmotnosti, předpětí a krevního tlaku. Žádný jiný antidiabetický lék nemění ani tři z nich. Dokonce i metformin mění pouze dva, protože nemění krevní tlak. Všechny ostatní diabetické léky snižují pouze jeden (glykémii) z těchto mediátorů LVH. To může být důvodem, proč jiná nová antiglykemická činidla nedokázala snížit KV příhody. V této studii se navrhuje vyzkoušet, zda dapagliflozin způsobuje regresi nezávislého srdečního rizikového faktoru LVH u diabetických účastníků při optimální současné terapii založené na důkazech.

Původní hypotéza

Dapagliflozin bude regresi LVH u normotenzních účastníků s diabetem 2. typu.

ODŮVODNĚNÍ ZKOUŠKY

Srdeční magnetická rezonance bude použita k posouzení, zda dapagliflozin regresuje hmotu LK více než placebo v průběhu jednoho roku léčby. Pokud ano, silně to naznačuje, že dapagliflozin sníží KV příhody zejména u 44 % pacientů s diabetem 2. typu, kteří mají LVH navzdory kontrolovanému krevnímu tlaku.

Všechny studie zkoumající regresi LVH vyžadují paralelní skupinové studie, protože účinek na hmotu LV trvá 6–12 měsíců. Jedná se tedy o paralelní skupinu, roční studii aktivního léku vs. placebo.

Otázka, co dělá dapagliflozin s KV příhodami u diabetu, je žhavým tématem. Většina nových antidiabetik byla neutrální nebo škodlivá, ale soudě podle jeho farmakologických účinků je docela možné, že dapagliflozin může snížit KV příhody. Velká probíhající studie (Dapagliflozin Effect on CardiovascuLAR Events – Trombolysis in Myocardial Infarction (DECLARE – TIMI)) se tím teprve začíná zabývat. Proč tedy potřebujeme také vyzkoušet účinky dapagliflozinu na hmotu LV u pacientů s LVH? Pokud DECLARE-TIMI jasně prokáže, že dapagliflozin snižuje KV příhody, pak naše studie odhalila možný mechanismus přispívající ke snížení KV příhod, tj. regrese LVH (pacienti v DECLARE-TIMI nedostanou echokardiografii, takže analýza podskupin nebude schopna na tuto otázku odpovědět a elektrokardiogramy jsou k identifikaci LVH k ničemu. Navíc přesnost MRI přes echo je tak velká, že echo studie regrese LVH by již neměly být považovány za spolehlivé).

Jinými slovy, velké megatesty jako DECLARE-TIMI jsou velmi cenné, ale paralelní menší mechanistické studie, jako je tato, mohou zvýšit jejich hodnotu tím, že pomohou vysvětlit mechanismy produkující výsledky megatestů a/nebo pomohou identifikovat podskupinu, která získá konkrétní přínos, což znamená, že lék se v této podskupině stává nákladově efektivnější. Celkově by tato studie ve spojení s megastudií mohla pomoci rozhodnout o průběhu budoucího výzkumu (měla by být LVH upřednostňovaným cílem?) a pomoci rozhodnout, jak aplikovat výsledky megastudie v klinické praxi.