結腸癌患者の血液、腫瘍および隣接粘膜におけるカルシウムフォリナトの PK/PD 調査

結腸直腸癌 (CRC) 患者の細胞傷害性治療にはさまざまな薬剤が含まれますが、ほとんどのレジメンでは 5-フルオロウラシル (5-FU) が基礎となっています。 ロイコボリン (LV) は、5-FU と組み合わせて、進行性 CRC の標準治療計画の一部として頻繁に使用されます。 多数の無作為化臨床試験で、5-FU への LV の追加は、抗腫瘍活性を有意に改善し、アジュバント化学療法または進行性疾患の治療を受けている患者の生存を、単剤療法としての 5-FU による治療と比較して延長することが示されています。 .

ほとんどのヨーロッパ諸国では​​、5-FU は 2 時間の LV 注入と組み合わせて 46 時間の注入として投与されます。 このレジームは deGramont スケジュールと呼ばれます。 北欧諸国では、Nordic FLV と呼ばれる体制に従って、5-FU と LV がボーラス注射として投与されることがよくあります。 ロイコボリンは、標的酵素チミジル酸シンターゼ (TS) の阻害を増加させるために、メチレンテトラヒドロ葉酸 (mTHF) に代謝される必要があるプロドラッグです。 細胞内の還元葉酸形態の濃度が低いため、輸液として使用した場合のLVの薬力学に関する知識が不足しています。 今日使用されている 5-FU/LV が導入されたとき、血液および組織中の還元葉酸のさまざまな代謝物を測定することは技術的に不可能でした. 文献には、2 時間の LV 注入後の血中濃度を測定した公開された参考文献が 1 つだけあります。 しかし、感度の高い液体クロマトグラフィー/マススペクトロメトリー (LC/MS) メソッドを使用して、さまざまな葉酸を分離および定量することが最近可能になりました。 さらに、葉酸の輸送と代謝に関与する遺伝子の酵素活性の違いが、葉酸組織濃度の大きな個人差の原因である可能性があると述べられています.

この研究は、LVの単回静脈内注入が血液、腫瘍、および隣接する粘膜組織の葉酸濃度にどのように影響するかを理解するために設計されています. 最近開発された LC/MS 法を使用することにより、血液中だけでなく小さな組織サンプル中の LV のさまざまな代謝産物を定量化できるようになりました。 さらに、葉酸の輸送と代謝に関与する最も重要な遺伝子 ((SHMT1)、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ 1、および (ABCC3) ATP 結合カセット、サブファミリー C、(CFTR/ MRP)、メンバー 3))。