Investigación PK/PD de calciofolinato en sangre, tumor y mucosa adyacente en pacientes con cáncer de colon

El tratamiento citotóxico de pacientes con cáncer colorrectal (CCR) incluye la mayoría de los diferentes fármacos, pero el 5-fluorouracilo (5-FU) es la piedra angular en la mayoría de los regímenes. La leucovorina (LV) se usa con frecuencia como parte de un régimen de tratamiento estándar para el CCR avanzado en combinación con 5-FU. En numerosos ensayos clínicos aleatorizados, se ha demostrado que la adición de LV al 5-FU mejora significativamente la actividad antitumoral y prolonga la supervivencia de los pacientes que reciben quimioterapia adyuvante o tratamiento para la enfermedad avanzada en comparación con el tratamiento con 5-FU como monoterapia. .

En la mayoría de los países europeos, el 5-FU se administra como infusión durante 46 horas en combinación con una infusión de LV de dos horas. Este régimen se denomina programa de Gramont. En los países nórdicos, el 5-FU y el LV a menudo se administran como inyecciones en bolo de acuerdo con el régimen denominado FLV nórdico. La leucovorina es un profármaco que debe metabolizarse a metilentetrahidrofolato (mTHF) para aumentar la inhibición de la enzima diana timidilato sintasa (TS). Debido a las bajas concentraciones intracelulares de las formas reducidas de folato, existe una falta de conocimiento de la farmacodinámica de LV cuando se usa como infusión. Cuando se introdujo el 5-FU/LV que se usa hoy en día, técnicamente no era posible medir los diferentes metabolitos de los folatos reducidos en la sangre y los tejidos. En la literatura solo hay una referencia publicada que mide la concentración en sangre después de una infusión de LV de dos horas. Sin embargo, recientemente ha sido posible separar y cuantificar los diferentes folatos utilizando métodos sensibles de cromatografía líquida/masespectrometría (LC/MS). Además, se ha afirmado que las diferencias en la actividad enzimática de los genes implicados en el transporte y el metabolismo de los folatos pueden ser responsables de las grandes diferencias entre individuos en las concentraciones tisulares de folato.

Este estudio está diseñado para comprender cómo una sola infusión intravenosa de LV afecta la concentración de folato en la sangre, el tumor y el tejido mucoso adyacente. Mediante el uso del método LC/MS que se desarrolló recientemente y ahora es posible cuantificar los diferentes metabolitos de LV en pequeñas muestras de tejido, así como en sangre. Además, ahora es posible medir mediante técnicas cuantitativas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) los genes más importantes involucrados en el transporte y el metabolismo del folato ((SHMT1), SerineHydroxyMethylTransferase1 y (ABCC3) ATP-binding cassette, sub-family C, (CFTR/ MRP), miembro 3)).