PK/PD-onderzoek van calciumfolinat in bloed, tumor en aangrenzend slijmvlies bij patiënt met darmkanker

Cytotoxische behandeling van patiënten met colorectale kanker (CRC) omvat de meeste verschillende geneesmiddelen, maar 5-fluorouracil (5-FU) is de hoeksteen in de meeste regimes. Leucovorin (LV) wordt vaak gebruikt als onderdeel van een standaardbehandelingsregime voor vergevorderde CRC in combinatie met 5-FU. In talrijke gerandomiseerde klinische onderzoeken is aangetoond dat de toevoeging van LV aan 5-FU de antitumoractiviteit aanzienlijk verbetert en de overleving verlengt van patiënten die adjuvante chemotherapie of behandeling voor gevorderde ziekte krijgen in vergelijking met behandeling met 5-FU als enkelvoudige medicamenteuze behandeling. .

In de meeste Europese landen wordt 5-FU gegeven als een infuus gedurende 46 uur in combinatie met een twee uur LV infuus. Dit regime wordt het deGramont-schema genoemd. In de Scandinavische landen worden 5-FU en LV vaak gegeven als bolusinjecties volgens het regime genaamd Nordic FLV. Leucovorine is een prodrug die moet worden gemetaboliseerd tot methyleentetrahydrofolaat (mTHF) om de remming van het doelenzym thymidylaatsynthase (TS) te vergroten. Vanwege de lage concentraties van de gereduceerde folaatvormen intracellulair is er een gebrek aan kennis van de farmacodynamiek van LV bij gebruik als infusie. Toen het tegenwoordig gebruikte 5-FU/LV werd geïntroduceerd, was het technisch niet mogelijk om de verschillende metabolieten van de gereduceerde folaten in bloed en weefsel te meten. In de literatuur is er slechts één gepubliceerde referentie die de bloedconcentratie meet na een twee uur durende infusie van LV. Sinds kort is het echter mogelijk om de verschillende folaten te scheiden en te kwantificeren met behulp van gevoelige vloeistofchromatografie/masspectrometrie (LC/MS)-methoden. Verder is gesteld dat verschillen in enzymactiviteit voor genen die betrokken zijn bij het transport en metabolisme van folaten verantwoordelijk kunnen zijn voor de grote interindividuele verschillen in folaatweefselconcentraties.

Deze studie is opgezet om inzicht te krijgen in hoe een enkele intraveneuze infusie van LV de foliumzuurconcentratie in bloed, tumor en aangrenzend slijmvliesweefsel beïnvloedt. Door de onlangs ontwikkelde LC/MS-methode te gebruiken, is het nu mogelijk om de verschillende metabolieten van LV in kleine weefselmonsters en in bloed te kwantificeren. Het is nu verder mogelijk om door middel van kwantitatieve Polymerase Chain Reaction technieken (PCR) de belangrijkste genen te meten die betrokken zijn bij het transport en metabolisme van foliumzuur ((SHMT1), SerineHydroxyMethylTransferase1 en (ABCC3) ATP-bindende cassette, subfamilie C, (CFTR/ MRP), lid 3)).