PK/PD-undersøkelse av kalsiumfolinat i blod, svulst og tilstøtende slimhinner hos pasienter med tykktarmskreft

Cytotoksisk behandling av pasienter med tykktarmskreft (CRC) inkluderer de fleste forskjellige legemidler, men 5-fluorouracil (5-FU) er hjørnesteinen i de fleste regimer. Leucovorin (LV) brukes ofte som en del av et standard behandlingsregime for avansert CRC i kombinasjon med 5-FU. I en rekke randomiserte kliniske studier har tillegg av LV til 5-FU vist seg å forbedre antitumoraktiviteten betydelig og forlenge overlevelsen til pasienter som får adjuvant kjemoterapi eller behandling for avansert sykdom sammenlignet med behandling med 5-FU som enkeltmedisinsk behandling. .

I de fleste europeiske land gis 5-FU som en infusjon i løpet av 46 timer i kombinasjon med en to timers infusjon av LV. Dette regimet kalles deGramont-planen. I de nordiske landene gis 5-FU og LV ofte som bolusinjeksjoner etter regimet som kalles Nordic FLV. Leucovorin er et prodrug som må metaboliseres til metylentetrahydrofolat (mTHF) for å øke hemming av målenzymet tymidylatsyntase (TS). På grunn av de lave konsentrasjonene av de reduserte folatformene intracellulært er det mangel på kunnskap om farmakodynamikken til LV når det brukes som infusjon. Da 5-FU/LV som brukes i dag ble introdusert, var det teknisk sett ikke mulig å måle de forskjellige metabolittene av de reduserte folatene i blod og vev. I litteraturen er det kun én publisert referanse som måler blodkonsentrasjonen etter en to timers infusjon av LV. Imidlertid har det nylig vært mulig å separere og kvantifisere de forskjellige folatene ved hjelp av sensitive væskekromatografi/masspektrometri (LC/MS) metoder. Videre har det blitt uttalt at forskjeller i enzymaktivitet for gener involvert i transport og metabolisme av folater kan være ansvarlige for de store interindividuelle forskjellene i folatvevskonsentrasjoner.

Denne studien er designet for å få en forståelse av hvordan en enkelt intravenøs infusjon av LV påvirker folatkonsentrasjonen i blod, tumor og tilstøtende slimhinnevev. Ved å bruke LC/MS-metoden som nylig ble utviklet og det nå er mulig å kvantifisere de forskjellige metabolittene til LV i små vevsprøver så vel som i blod. Det er videre nå mulig å måle ved hjelp av kvantitative polymerasekjedereaksjonsteknikker (PCR) de viktigste genene involvert i folattransport og metabolisme ((SHMT1), SerineHydroxyMethylTransferase1 og (ABCC3) ATP-bindende kassett, underfamilie C, (CFTR/ MRP), medlem 3)).