PK/PD-Untersuchung von Calciumfolinat in Blut, Tumor und angrenzender Schleimhaut bei Patienten mit Dickdarmkrebs

Die zytotoxische Behandlung von Patienten mit kolorektalem Karzinom (CRC) umfasst die unterschiedlichsten Medikamente, aber 5-Fluorouracil (5-FU) ist der Eckpfeiler in den meisten Regimen. Leucovorin (LV) wird häufig als Teil eines Standardbehandlungsschemas für fortgeschrittenes CRC in Kombination mit 5-FU verwendet. In zahlreichen randomisierten klinischen Studien hat sich gezeigt, dass die Zugabe von LV zu 5-FU die Antitumoraktivität signifikant verbessert und das Überleben von Patienten verlängert, die eine adjuvante Chemotherapie oder Behandlung einer fortgeschrittenen Erkrankung erhalten, verglichen mit der Behandlung mit 5-FU als Monotherapie .

In den meisten europäischen Ländern wird 5-FU als Infusion über 46 Stunden in Kombination mit einer zweistündigen LV-Infusion verabreicht. Dieses Regime wird als DeGramont-Schema bezeichnet. In den nordischen Ländern werden 5-FU und LV häufig als Bolusinjektionen gemäß dem als nordisches FLV bezeichneten Regime verabreicht. Leucovorin ist ein Prodrug, das zu Methylentetrahydrofolat (mTHF) metabolisiert werden muss, um die Hemmung des Zielenzyms Thymidylatsynthase (TS) zu erhöhen. Aufgrund der niedrigen intrazellulären Konzentrationen der reduzierten Folatformen besteht ein Mangel an Kenntnissen über die Pharmakodynamik von LV bei Anwendung als Infusion. Als das heute verwendete 5-FU/LV eingeführt wurde, war es technisch nicht möglich, die verschiedenen Metaboliten der reduzierten Folate in Blut und Gewebe zu messen. In der Literatur gibt es nur eine veröffentlichte Referenz, die die Blutkonzentration nach einer zweistündigen Infusion von LV misst. Allerdings war es kürzlich möglich, die verschiedenen Folate unter Verwendung von empfindlichen Methoden der Flüssigchromatographie/Massenspektrometrie (LC/MS) zu trennen und zu quantifizieren. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Unterschiede in der Enzymaktivität von Genen, die am Transport und Metabolismus von Folaten beteiligt sind, für die großen interindividuellen Unterschiede in den Folatgewebekonzentrationen verantwortlich sein können.

Diese Studie soll verstehen, wie eine einzelne intravenöse Infusion von LV die Folatkonzentration in Blut, Tumor und angrenzendem Schleimhautgewebe beeinflusst. Durch die kürzlich entwickelte LC/MS-Methode ist es nun möglich, die verschiedenen Metaboliten von LV sowohl in kleinen Gewebeproben als auch im Blut zu quantifizieren. Außerdem ist es jetzt möglich, durch quantitative Polymerase-Kettenreaktionstechniken (PCR) die wichtigsten Gene zu messen, die am Folattransport und -stoffwechsel beteiligt sind ((SHMT1), SerineHydroxyMethylTransferase1 und (ABCC3) ATP-bindende Kassette, Unterfamilie C, (CFTR/ MRP), Mitglied 3)).