PK/PD undersøgelse af Calciumfolinat i blod, tumor og tilstødende slimhinder hos patienter med tyktarmskræft

Cytotoksisk behandling af patienter med kolorektal cancer (CRC) omfatter de fleste forskellige lægemidler, men 5-fluorouracil (5-FU) er hjørnestenen i de fleste regimer. Leucovorin (LV) bruges ofte som en del af et standardbehandlingsregime for fremskreden CRC i kombination med 5-FU. I adskillige randomiserede kliniske forsøg har tilføjelsen af ​​LV til 5-FU vist sig at forbedre antitumoraktiviteten signifikant og forlænge overlevelsen af ​​patienter, der modtager adjuverende kemoterapi eller behandling for fremskreden sygdom sammenlignet med behandling med 5-FU som enkelt lægemiddelbehandling .

I de fleste europæiske lande gives 5-FU som en infusion i 46 timer i kombination med en to timers infusion af LV. Dette regime kaldes deGramont-skemaet. I de nordiske lande gives 5-FU og LV ofte som bolusinjektioner efter regimet kaldet Nordic FLV. Leucovorin er et prodrug, som skal metaboliseres til methylentetrahydrofolat (mTHF) for at øge hæmningen af ​​målenzymet thymidylatsyntase (TS). På grund af de lave koncentrationer af de reducerede folatformer intracellulære er der mangel på viden om farmakodynamikken af ​​LV, når det anvendes som infusion. Da den i dag anvendte 5-FU/LV blev introduceret, var det teknisk set ikke muligt at måle de forskellige metabolitter af de reducerede folater i blod og væv. I litteraturen er der kun én publiceret reference, der måler blodkoncentrationen efter to timers infusion af LV. Det har dog for nylig været muligt at adskille og kvantificere de forskellige folater ved hjælp af følsomme væskekromatografi/masspektrometri (LC/MS) metoder. Endvidere er det blevet anført, at forskelle i enzymaktivitet for gener involveret i transport og metabolisme af folater kan være ansvarlige for de store interindividuelle forskelle i folatvævskoncentrationer.

Denne undersøgelse er designet til at opnå en forståelse af, hvordan en enkelt intravenøs infusion af LV påvirker folatkoncentrationen i blod, tumor og tilstødende slimhindevæv. Ved at bruge LC/MS-metoden, som for nylig blev udviklet, og det nu er muligt at kvantificere de forskellige metabolitter af LV i små vævsprøver såvel som i blod. Det er endvidere nu muligt at måle ved kvantitative polymerasekædereaktionsteknikker (PCR) de vigtigste gener involveret i folattransport og metabolisme ((SHMT1), SerineHydroxyMethylTransferase1 og (ABCC3) ATP-bindende kassette, underfamilie C, (CFTR/ MRP), medlem 3)).