Investigação PK/PD de Calciumfolinat no Sangue, Tumor e Mucosa Adjacente em Paciente com Câncer de Cólon

O tratamento citotóxico de pacientes com câncer colorretal (CRC) inclui vários medicamentos diferentes, mas o 5-fluorouracil (5-FU) é a pedra angular na maioria dos regimes. A leucovorina (LV) é freqüentemente usada como parte de um regime de tratamento padrão para CCR avançado em combinação com 5-FU. Em numerosos ensaios clínicos randomizados, a adição de LV ao 5-FU demonstrou melhorar significativamente a atividade antitumoral e prolongar a sobrevida de pacientes recebendo quimioterapia adjuvante ou tratamento para doença avançada em comparação ao tratamento com 5-FU como terapia medicamentosa única .

Na maioria dos países europeus, o 5-FU é administrado em infusão durante 46 horas em combinação com uma infusão de LV de duas horas. Este regime é chamado de esquema de Gramont. Nos países nórdicos, 5-FU e LV são frequentemente administrados como injeções em bolus de acordo com o regime denominado Nordic FLV. A leucovorina é um pró-fármaco que deve ser metabolizado em metilenotetrahidrofolato (mTHF) para aumentar a inibição da enzima alvo timidilato sintase (TS). Devido às baixas concentrações das formas reduzidas de folato intracelulares, há um desconhecimento da farmacodinâmica da LV quando utilizada na forma de infusão. Quando o 5-FU/LV usado hoje foi introduzido, não era tecnicamente possível medir os diferentes metabólitos dos folatos reduzidos no sangue e nos tecidos. Na literatura existe apenas uma referência publicada medindo a concentração sanguínea após duas horas de infusão de LV. No entanto, recentemente foi possível separar e quantificar os diferentes folatos usando métodos sensíveis de Cromatografia Líquida/Masspectrometria (LC/MS). Além disso, foi afirmado que diferenças na atividade enzimática para genes envolvidos no transporte e metabolismo de folatos podem ser responsáveis ​​pelas grandes diferenças interindividuais nas concentrações de folato nos tecidos.

Este estudo foi concebido para obter uma compreensão de como uma única infusão intravenosa de LV afeta a concentração de folato no sangue, tumor e tecido da mucosa adjacente. Usando o método de LC/MS que foi recentemente desenvolvido e agora é possível quantificar os diferentes metabólitos do LV em pequenas amostras de tecido, bem como no sangue. Além disso, agora é possível medir por técnicas quantitativas de Reação em Cadeia da Polimerase (PCR) os genes mais importantes envolvidos no transporte e metabolismo do folato ((SHMT1), SerineHydroxyMethylTransferase1 e (ABCC3) ATP-binding cassete, subfamília C, (CFTR/ MRP), membro 3)).