Étude PK/PD du calciumfolinat dans le sang, la tumeur et la muqueuse adjacente chez un patient atteint d'un cancer du côlon

Le traitement cytotoxique des patients atteints de cancer colorectal (CCR) comprend la plupart des différents médicaments, mais le 5-fluorouracile (5-FU) est la pierre angulaire de la plupart des schémas thérapeutiques. La leucovorine (LV) est fréquemment utilisée dans le cadre d'un régime de traitement standard pour le CCR avancé en association avec le 5-FU. Dans de nombreux essais cliniques randomisés, il a été démontré que l'ajout de LV au 5-FU améliore significativement l'activité antitumorale et prolonge la survie des patients recevant une chimiothérapie adjuvante ou un traitement pour une maladie avancée par rapport au traitement par 5-FU en monothérapie. .

Dans la plupart des pays européens, le 5-FU est administré en perfusion pendant 46 heures en association avec une perfusion de LV de deux heures. Ce régime s'appelle le programme de Gramont. Dans les pays nordiques, le 5-FU et le LV sont souvent administrés en bolus selon le régime appelé Nordic FLV. La leucovorine est une prodrogue qui doit être métabolisée en méthylènetétrahydrofolate (mTHF) afin d'augmenter l'inhibition de l'enzyme cible thymidylate synthase (TS). En raison des faibles concentrations des formes réduites de folate intracellulaires, il existe un manque de connaissances sur la pharmacodynamique du LV lorsqu'il est utilisé en perfusion. Lorsque le 5-FU/LV utilisé aujourd'hui a été introduit, il n'était techniquement pas possible de mesurer les différents métabolites des folates réduits dans le sang et les tissus. Dans la littérature, il n'y a qu'une seule référence publiée mesurant la concentration sanguine après une perfusion de deux heures de LV. Cependant, il a été récemment possible de séparer et de quantifier les différents folates en utilisant des méthodes sensibles de chromatographie liquide/spectrométrie massique (LC/MS). En outre, il a été indiqué que les différences d'activité enzymatique pour les gènes impliqués dans le transport et le métabolisme des folates peuvent être responsables des grandes différences interindividuelles dans les concentrations tissulaires de folate.

Cette étude est conçue pour comprendre comment une seule perfusion intraveineuse de LV affecte la concentration de folate dans le sang, la tumeur et les tissus muqueux adjacents. En utilisant la méthode LC/MS qui a été récemment développée, il est désormais possible de quantifier les différents métabolites du LV dans de petits échantillons de tissus ainsi que dans le sang. Il est en outre désormais possible de mesurer par des techniques quantitatives de réaction en chaîne par polymérase (PCR) les gènes les plus importants impliqués dans le transport et le métabolisme des folates ((SHMT1), SerineHydroxyMethylTransferase1 and (ABCC3) ATP-binding cassette, sub-family C, (CFTR/ MRP), membre 3)).