Indagine PK/PD su Calciumfolinat nel sangue, nel tumore e nella mucosa adiacente in pazienti con cancro al colon

Il trattamento citotossico dei pazienti con carcinoma del colon-retto (CRC) comprende la maggior parte dei farmaci diversi, ma il 5-fluorouracile (5-FU) è la pietra angolare nella maggior parte dei regimi. Leucovorin (LV) è spesso utilizzato come parte di un regime di trattamento standard per CRC avanzato in combinazione con 5-FU. In numerosi studi clinici randomizzati l'aggiunta di LV a 5-FU ha dimostrato di migliorare significativamente l'attività antitumorale e di prolungare la sopravvivenza dei pazienti sottoposti a chemioterapia adiuvante o trattamento per malattia avanzata rispetto al trattamento con 5-FU come terapia farmacologica singola .

Nella maggior parte dei paesi europei il 5-FU viene somministrato per infusione per 46 ore in combinazione con un'infusione di LV di due ore. Questo regime è chiamato programma deGramont. Nei paesi nordici, 5-FU e LV sono spesso somministrati come iniezioni in bolo secondo il regime chiamato Nordic FLV. Leucovorin è un profarmaco che deve essere metabolizzato a metilenetetraidrofolato (mTHF) per aumentare l'inibizione dell'enzima bersaglio timidilato sintasi (TS). A causa delle basse concentrazioni delle forme di folato ridotte intracellulari, vi è una mancanza di conoscenza della farmacodinamica del LV quando utilizzato come infusione. Quando è stato introdotto il 5-FU/LV utilizzato oggi, non era tecnicamente possibile misurare i diversi metaboliti dei folati ridotti nel sangue e nei tessuti. In letteratura esiste un solo riferimento pubblicato che misura la concentrazione ematica dopo un'infusione di due ore di LV. Tuttavia, recentemente è stato possibile separare e quantificare i diversi folati utilizzando metodi sensibili di cromatografia liquida/spettrometria di massa (LC/MS). Inoltre è stato affermato che le differenze nell'attività enzimatica per i geni coinvolti nel trasporto e nel metabolismo dei folati possono essere responsabili delle grandi differenze interindividuali nelle concentrazioni tissutali dei folati.

Questo studio è progettato per ottenere una comprensione di come una singola infusione endovenosa di LV influisce sulla concentrazione di folati nel sangue, nel tumore e nel tessuto della mucosa adiacente. Utilizzando il metodo LC/MS che è stato recentemente sviluppato ed è ora possibile quantificare i diversi metaboliti di LV in piccoli campioni di tessuto così come nel sangue. È inoltre ora possibile misurare mediante tecniche quantitative di reazione a catena della polimerasi (PCR) i geni più importanti coinvolti nel trasporto e nel metabolismo dei folati ((SHMT1), SerineHydroxyMethylTransferase1 e (ABCC3) ATP-binding cassette, sub-family C, (CFTR/ MRP), membro 3)).