転移性膵臓がんの二次療法としての標準治療に合わせた分子オーダーメイド療法 (PanCAN)

これは、転移性膵臓がん患者を対象とした非盲検のランダム化第 II 相試験です。 この試験は、分子オーダーメイド療法（MTT）を受けた患者と医師の裁量による標準治療（SOC）を受けた患者の転帰（主要評価項目は無増悪生存期間（PFS））を比較するように設計されている。 この評価を適切に可能にし、交絡変数を最小限に抑えるには、次のことを確認する必要があります。

• 分子プロファイリングを行うのに十分な組織が存在します。 したがって、適切な腫瘍組織を有する患者のみが登録を許可されます。
• 分子プロファイリングを完了するには十分な時間があります。医療審査委員会 (MRP) が最適な分子ガイド療法を決定するため。また、特に MRP で決定された治療法に適応外治療や臨床試験が含まれる場合には、治療を行う医師が治療法にアクセスできるようにする必要があります。 このプロセスには少なくとも 4 週間かかると予想されます。

これらの要因は必然的に、予後がより良い患者への選択バイアスにつながります。 ただし、ランダム化設計により、この選択バイアスが軽減されるはずです。

第一選択療法を積極的に行っている（または開始しようとしている）転移性膵臓がん患者で、セクション 3 で詳述する包含基準および除外基準を満たす患者が登録されます。 登録されたすべての患者について、登録時に治療医師は、推奨する予定の第 2 選択の SOC 治療を提出するよう求められます。

積み立てを合理化する取り組みの一環として、膵臓がん患者において腫瘍の遺伝子プロファイルが時間の経過とともに大きく変化しないことを示すデータに基づいて、保存された腫瘍組織を MTT の決定に使用することができます。 保存された組織は、例えば、転移性疾患の診断を確立した時点で得られたコア針生検であってもよい。または、例えば、転移性疾患が特定される前に採取された外科標本。 完全な分子検査に十分な組織がある限り、アーカイブされた組織を使用できます。 注目すべきは、検査に十分な保存組織が利用できる場合でも、患者は二次治療を開始する前に、体外分析用の新鮮な組織を入手するために新たな生検を受ける必要があることである。

その後、患者は次に詳述する腫瘍検査を受けます。 患者が腫瘍検査を受けたものの、MRPが決定した治療計画の前に一次治療で疾患が進行した場合、その患者はスクリーニング失敗とみなされ、交換されます。

次に、プロファイリングに適切な組織が利用できるすべての患者に対して、MRP で決定された治療計画が作成されます。 MRP で決定された治療計画を決定するこのプロセスは、治療医には知らされないままになります (つまり、各治療医は患者の MTT の決定に関与しません) - しかし、計画が利用可能になると、患者はMTT または SOC のいずれかにランダム化されます (図 4 を参照):

第一選択治療中、患者は注意深く監視されます。 MTT に無作為に割り付けられた患者の場合、MRP で決定された治療計画は治療医師に公開され、必要に応じて適応外治療へのアクセスを取得するなど、MTT の準備を開始できます。 SOC療法にランダムに割り付けられた患者は、治療医師が最初に推奨したSOC治療を受けることになります。

患者が一次治療で疾患の進行を経験すると、無作為化に従って二次治療としてMTT対SOCを受けることになります。 両方のグループの患者は、病気の進行または治療不耐症になるまで二次治療を受けます（必要に応じて用量とスケジュールが変更されます）。 反応評価は、治療開始時から約 8 週間ごとに (カレンダーに基づいて) 行われます。 すべての患者は、病気の進行に応じて腫瘍生検を再度受ける選択肢があります。

SOC療法を受けている患者が二次治療で進行性の疾患を経験すると、MRPが決定した治療計画は治療医に盲検化されなくなり、MTT治療を三次治療として投与することができます（MTTへのクロスオーバー）。 第三選択療法が必要な時点でこれらの結果が入手可能な場合、第三選択療法には、生体外で検査された患者の腫瘍サンプルの相関分析を組み込むこともできます（以下に詳述）。 これは全生存期間の評価に影響を与える可能性があるため、主要評価項目は 4 か月後の疾患進行 (PFS4mos) であり、主な目的は MTT 治療を受けた患者と SOC 治療を受けた患者の PFS4mos を比較することです。 MTT は PFS4mos を SOC の 50% (過去のデータに基づく) から 75% 以上に改善すると仮説を立てます。 片側有意水準を0.05、増加率を月当たり4人の患者と仮定すると、PFS4mosの50％から75％以上の改善（ハザード比（HR）=0.5）を検出する検出力が80％あると予想されます（「以下の統計）。

注目すべきことに、治療を行う医師は、第 2 選択の MTT 療法で疾患が進行した患者に対して、第 3 選択の治療を選択するために分子データを組み込むことを選択する場合があります。 CRC、オルガノイド、ゼブラフィッシュアバターを含む患者の腫瘍サンプルの ex vivo での進行中の分析と検査の結果は、患者が第 3 選択治療を必要とするときに入手できる可能性があります。 その場合、担当医師はこれらの分析の結果を第 3 選択治療の決定計画に組み込むことができます。 これらの患者は生存について縦断的に追跡調査が継続されるが、「クロスオーバー」グループとの第3選択治療の結果の正式な比較は行われない。