Terapia adaptada molecularmente al estándar de atención como terapia de segunda línea en el cáncer de páncreas metastásico (PanCAN)

Se trata de un ensayo de fase II aleatorizado y de etiqueta abierta para pacientes con cáncer de páncreas metastásico. El ensayo está diseñado para comparar los resultados (el criterio principal de valoración será la supervivencia libre de progresión (PFS)) para los pacientes que reciben una terapia molecular adaptada (MTT) con aquellos que reciben el estándar de atención (SOC) a discreción del médico. Para permitir con éxito esta evaluación y minimizar las variables de confusión, debemos asegurarnos de que:

• Hay suficiente tejido para que se produzca el perfil molecular. Por lo tanto, solo se permitirá la inscripción de pacientes con tejido tumoral adecuado.
• Hay suficiente tiempo para completar el perfil molecular; para que el panel de revisión médica (MRP) emita una determinación sobre la terapia guiada molecularmente óptima; y para que el médico tratante obtenga acceso a las terapias, particularmente si la terapia determinada por el MRP incluye un tratamiento no aprobado O un ensayo clínico. Anticipamos que este proceso tomará un mínimo de 4 semanas.

Estos factores conducirán inevitablemente a un sesgo de selección hacia pacientes con mejor pronóstico. Sin embargo, el diseño de aleatorización debería mitigar este sesgo de selección.

Se inscribirán pacientes con cáncer de páncreas metastásico que estén activamente en tratamiento de primera línea (o a punto de iniciarlo), que cumplan los criterios de inclusión y exclusión detallados en la Sección 3. Para todos los pacientes inscritos, en el momento de la inscripción, se le pedirá al médico tratante que envíe el tratamiento SOC de segunda línea planificado que recomendaría.

En un esfuerzo por agilizar la acumulación, y en base a los datos que demuestran que el perfil genético del tumor no cambia significativamente con el tiempo en pacientes con cáncer de páncreas, el tejido tumoral archivado puede usarse para la determinación de MTT. El tejido archivado puede ser, por ejemplo, biopsias con aguja gruesa obtenidas en el momento de establecer el diagnóstico de enfermedad metastásica; o por ejemplo, una muestra quirúrgica obtenida antes de la identificación de la enfermedad metastásica. El tejido archivado se puede utilizar siempre que haya tejido suficiente para realizar pruebas moleculares completas. Es de destacar que, incluso si hay suficiente tejido archivado disponible para la prueba, los pacientes aún deberán someterse a una nueva biopsia para obtener tejido fresco para el análisis ex vivo, antes del inicio de la terapia de segunda línea.

Luego, los pacientes se someterán a pruebas de tumores, como se detalla a continuación. Si un paciente se somete a pruebas de tumores pero su enfermedad progresa con la terapia de primera línea antes de un plan terapéutico determinado por el MRP, entonces se considerará que el paciente falló en la prueba y será reemplazado.

Luego, para todos los pacientes para los que se dispone de tejido adecuado para el perfilado, se desarrollará un plan terapéutico determinado por el MRP. Este proceso de determinación del plan terapéutico determinado por el MRP se mantendrá oculto para el médico tratante (es decir, cada médico tratante NO participará en la determinación del MTT para su paciente), pero una vez que el plan esté disponible, los pacientes serán aleatorizados a MTT o SOC (Ver Figura 4):

Los pacientes serán monitoreados de cerca mientras estén en terapia de primera línea. Para los pacientes que son aleatorizados a MTT, el plan terapéutico determinado por el MRP no será cegado para el médico tratante, y puede comenzar la preparación para MTT, incluida la adquisición de acceso a la terapia fuera de etiqueta, si es necesario. Los pacientes que se asignan al azar a la terapia SOC recibirán el tratamiento SOC recomendado inicialmente por el médico tratante.

Una vez que un paciente experimente una progresión de la enfermedad en la terapia de primera línea, recibirá MTT frente a SOC como terapia de segunda línea, de acuerdo con su aleatorización. Los pacientes de ambos grupos recibirán terapia de segunda línea hasta la progresión de la enfermedad o la intolerancia a la terapia (con modificaciones de la dosis y el programa según sea necesario). La evaluación de la respuesta ocurrirá aproximadamente cada 8 semanas (según el calendario) según lo determinado desde el momento del inicio de la terapia. Todos los pacientes tendrán la opción de someterse a una nueva biopsia del tumor al progresar la enfermedad.

Una vez que los pacientes que reciben la terapia SOC experimentan una enfermedad progresiva en la terapia de segunda línea, el plan terapéutico determinado por el MRP se revelará al médico tratante y la terapia MTT se puede administrar como terapia de tercera línea (cruce a MTT). La terapia de tercera línea también puede incorporar análisis correlativos en las muestras tumorales del paciente analizadas ex vivo (detalladas a continuación) si estos resultados están disponibles en el momento en que se requiere la terapia de tercera línea. Como esto puede afectar la evaluación de la supervivencia general, el criterio principal de valoración es la progresión de la enfermedad a los 4 meses (PFS4mos), y el objetivo principal es comparar la SLP4mos para los pacientes tratados con MTT frente a los tratados con SOC. Presumimos que MTT mejorará el PFS4mos del 50 % para SOC (basado en datos históricos) a ≥75 %. Anticipamos tener un poder del 80 % para detectar una mejora en la PFS4mos del 50 % al ≥75 % (cociente de riesgos instantáneos [HR] = 0,5), asumiendo un nivel de significación unilateral de 0,05 y una tasa de acumulación de 4 pacientes por mes (ver estadísticas a continuación).

Cabe destacar que el médico tratante puede optar por incorporar los datos moleculares para seleccionar la terapia de tercera línea para pacientes cuya enfermedad progresa con la terapia MTT de segunda línea. Los resultados de los análisis y pruebas en curso de las muestras tumorales del paciente, ex vivo, incluidos los CRC, los organoides y los avatares de pez cebra, pueden estar disponibles en el momento en que el paciente requiera una terapia de tercera línea. Si es así, el médico tratante puede incorporar los resultados de estos análisis en el plan de decisión para la terapia de tercera línea. Estos pacientes seguirán siendo seguidos longitudinalmente para la supervivencia, pero no habrá una comparación formal de los resultados de la terapia de tercera línea con el grupo "cruzado".