Molekylært skreddersydd terapi til standardbehandling som andrelinjeterapi ved metastatisk kreft i bukspyttkjertelen (PanCAN)

Dette er en åpen, randomisert fase II-studie for pasienter med metastatisk kreft i bukspyttkjertelen. Studien er designet for å sammenligne resultatene (primært endepunkt vil være progresjonsfri overlevelse (PFS)) for pasienter som mottar molekylært skreddersydd terapi (MTT) med de som mottar leges skjønn standardbehandling (SOC). For å kunne tillate denne vurderingen og minimere forstyrrende variabler, må vi sørge for at:

• Det er nok vev til at den molekylære profileringen kan skje. Dermed vil bare pasienter med tilstrekkelig tumorvev få lov til å melde seg inn.
• Det er nok tid til at den molekylære profileringen skal fullføres; for at det medisinske vurderingspanelet (MRP) skal avgjøre den optimale molekylærstyrte behandlingen; og for at den behandlende legen skal få tilgang til terapier, spesielt hvis den MRP-bestemte behandlingen inkluderer en off-label behandling ELLER en klinisk studie. Vi regner med at denne prosessen vil ta minimum 4 uker.

Disse faktorene vil uunngåelig føre til en seleksjonsskjevhet overfor pasienter med bedre prognose. Imidlertid bør randomiseringsdesignet dempe denne seleksjonsskjevheten.

Pasienter med metastatisk kreft i bukspyttkjertelen som aktivt er på (eller i ferd med å starte) førstelinjebehandling, som oppfyller inklusjons- og eksklusjonskriteriene som beskrevet i avsnitt 3, vil bli registrert. For alle påmeldte pasienter vil behandlende lege på registreringstidspunktet bli bedt om å sende inn den planlagte andrelinje SOC-behandlingen han/hun vil anbefale.

I et forsøk på å effektivisere opptjening, og basert på data som viser at den genetiske tumorprofilen ikke endres signifikant overtid hos pasienter med kreft i bukspyttkjertelen, kan arkivert tumorvev brukes til å bestemme MTT. Det arkiverte vevet kan for eksempel være kjernenålsbiopsier oppnådd på tidspunktet for å etablere diagnosen metastatisk sykdom; eller for eksempel en kirurgisk prøve tatt før identifisering av metastatisk sykdom. Arkivert vev kan brukes så lenge det er tilstrekkelig vev for full molekylær testing. Det er verdt å merke seg at selv om tilstrekkelig arkivert vev er tilgjengelig for testing, vil pasienter fortsatt være pålagt å gjennomgå en ny biopsi for å få friskt vev for ex vivo-analyse, før initiering av andrelinjebehandling.

Pasientene vil deretter gjennomgå tumortesting, som beskrevet nedenfor. Hvis en pasient gjennomgår tumortesting, men hans/hennes sykdom utvikler seg ved førstelinjebehandling før en MRP-bestemt terapeutisk plan, vil pasienten bli ansett som en skjermsvikt og erstattes.

Deretter, for alle pasienter som tilstrekkelig vev er tilgjengelig for profilering, vil det bli utviklet en MRP-bestemt terapeutisk plan. Denne prosessen med å bestemme den MRP-bestemte terapeutiske planen vil bli holdt blindet for den behandlende legen (dvs. hver behandlende lege vil IKKE være involvert i bestemmelsen av MTT for hans/hennes pasient) - men når planen er tilgjengelig, vil pasientene bli randomisert til enten MTT eller SOC (se figur 4):

Pasienter vil bli overvåket nøye under førstelinjebehandling. For pasienter som er randomisert til MTT, vil den MRP-bestemte terapeutiske planen bli deaktivert for den behandlende legen, og forberedelsene til MTT kan begynne, inkludert å skaffe seg tilgang til off-label terapi, om nødvendig. Pasienter som er randomisert til SOC-behandling vil motta SOC-behandlingen som opprinnelig ble anbefalt av behandlende lege

Når en pasient opplever sykdomsprogresjon ved førstelinjebehandling, vil de motta MTT vs. SOC som andrelinjebehandling, i henhold til deres randomisering. Pasienter i begge grupper vil motta annenlinjebehandling inntil sykdomsprogresjon eller terapiintoleranse (med dose- og tidsplanendringer etter behov). Responsvurdering vil skje omtrent hver 8. uke (basert på kalenderen) som bestemt fra tidspunktet for oppstart av behandlingen. Alle pasienter vil ha muligheten til å gjennomgå en gjentatt tumorbiopsi ved sykdomsprogresjon.

Så snart pasienter på SOC-terapi opplever progressiv sykdom ved andrelinjebehandling, vil den MRP-bestemte terapeutiske planen bli ublindet for den behandlende legen, og MTT-terapi kan administreres som tredjelinjebehandling (overgang til MTT). Tredjelinjebehandling kan også inkludere korrelative analyser på pasientens tumorprøver testet ex vivo (detaljert nedenfor) hvis disse resultatene er tilgjengelige på det tidspunktet tredjelinjebehandling er nødvendig. Siden dette kan påvirke den generelle overlevelsesvurderingen, er det primære endepunktet sykdomsprogresjon etter 4 måneder (PFS4mos), og hovedmålet er å sammenligne PFS4mos for MTT-behandlede versus SOC-behandlede pasienter. Vi antar at MTT vil forbedre PFS4mos fra 50 % for SOC (basert på historiske data), til ≥75 %. Vi forventer å ha 80 % kraft til å oppdage en forbedring i PFS4mos fra 50 % til ≥75 % (hazard ratio (HR) = 0,5), forutsatt et 1-sidig signifikansnivå på 0,05 og en påløpsrate på 4 pasienter per måned (se statistikk nedenfor).

Det er verdt å merke seg at den behandlende legen kan velge å inkludere de molekylære dataene for å velge tredjelinjebehandling for pasienter hvis sykdom utvikler seg på andrelinjes MTT-behandling. Resultatene av pågående analyser og testing av pasientens svulstprøver, ex vivo inkludert CRC, organoider og sebrafiskavatarer kan være tilgjengelige på det tidspunktet pasienten trenger tredjelinjebehandling. I så fall kan den behandlende legen innlemme resultatene av disse analysene i beslutningsplanen for tredjelinjebehandling. Disse pasientene vil fortsette å bli fulgt i lengderetningen for å overleve, men det vil ikke være noen formell sammenligning av tredjelinjebehandlingsresultater med "crossover"-gruppen.