Molekylært skræddersyet terapi til standardbehandling som andenlinjeterapi ved metastatisk bugspytkirtelkræft (PanCAN)

Dette er et åbent, randomiseret fase II-studie for patienter med metastatisk bugspytkirtelkræft. Forsøget er designet til at sammenligne resultaterne (primært endepunkt vil være progressionsfri overlevelse (PFS)) for patienter, der modtager molekylært skræddersyet terapi (MTT) med dem, der modtager lægens diskretion standardbehandling (SOC). For at give mulighed for denne vurdering og minimere forstyrrende variabler, skal vi sikre, at:

• Der er nok væv til, at den molekylære profilering kan forekomme. Det er således kun patienter med tilstrækkeligt tumorvæv, der får lov til at melde sig ind.
• Der er tid nok til, at den molekylære profilering kan afsluttes; for det medicinske evalueringspanel (MRP) til at træffe en beslutning om den optimale molekylært vejledte terapi; og for den behandlende læge for at få adgang til terapier, især hvis den MRP-bestemte terapi omfatter en off-label behandling ELLER et klinisk forsøg. Vi forventer, at denne proces vil tage minimum 4 uger.

Disse faktorer vil uundgåeligt føre til en selektionsbias over for patienter med en bedre prognose. Imidlertid bør randomiseringsdesignet afbøde denne selektionsbias.

Patienter med metastatisk bugspytkirtelcancer, som aktivt er i (eller ved at påbegynde) førstelinjebehandling, som opfylder inklusions- og eksklusionskriterierne som beskrevet i afsnit 3, vil blive tilmeldt. For alle tilmeldte patienter vil den behandlende læge på indskrivningstidspunktet blive bedt om at indsende den planlagte anden linje SOC-behandling, han/hun vil anbefale.

I et forsøg på at strømline optjening og baseret på data, der viser, at tumorgenetiske profil ikke ændrer sig væsentligt overtid hos patienter med bugspytkirtelkræft, kan arkiveret tumorvæv anvendes til bestemmelse af MTT. Det arkiverede væv kan for eksempel være kernenålebiopsier opnået på tidspunktet for etablering af diagnosen metastatisk sygdom; eller for eksempel en kirurgisk prøve opnået før identifikation af metastatisk sygdom. Arkiveret væv kan bruges, så længe der er tilstrækkeligt væv til fuld molekylær testning. Det skal bemærkes, at selvom tilstrækkeligt arkiveret væv er tilgængeligt til testning, vil patienterne stadig være forpligtet til at gennemgå en ny biopsi for at opnå frisk væv til ex vivo-analyse, før påbegyndelse af andenlinjebehandling.

Patienterne vil derefter gennemgå tumortest, som beskrevet næste. Hvis en patient gennemgår tumortest, men hans/hendes sygdom skrider frem ved førstelinjebehandling forud for en MRP-bestemt terapeutisk plan, vil patienten blive betragtet som en skærmsvigt og vil blive erstattet.

Derefter vil der blive udviklet en MRP-bestemt behandlingsplan for alle patienter, for hvem der er tilstrækkeligt væv tilgængeligt til profilering. Denne proces med at bestemme den MRP-bestemte terapeutiske plan vil blive holdt blind for den behandlende læge (dvs. hver behandlende læge vil IKKE være involveret i bestemmelsen af ​​MTT for hans/hendes patient) - men når først planen er tilgængelig, vil patienterne blive randomiseret til enten MTT eller SOC (se figur 4):

Patienterne vil blive overvåget nøje, mens de er i førstelinjebehandling. For patienter, der er randomiseret til MTT, vil den MRP-bestemte terapeutiske plan være ublindet for den behandlende læge, og forberedelse til MTT kan begynde, herunder opnå adgang til off-label terapi, hvis det er nødvendigt. Patienter, der er randomiseret til SOC-terapi, vil modtage den SOC-behandling, som den behandlende læge oprindeligt anbefalede

Når en patient oplever sygdomsprogression ved førstelinjebehandling, vil de modtage MTT vs. SOC som andenlinjebehandling i henhold til deres randomisering. Patienter i begge grupper vil modtage andenlinjebehandling indtil sygdomsprogression eller terapiintolerance (med dosis- og skemaændringer efter behov). Responsvurdering vil finde sted cirka hver 8. uge (baseret på kalenderen) som bestemt fra tidspunktet for påbegyndelse af behandlingen. Alle patienter vil have mulighed for at gennemgå en gentagen tumorbiopsi efter sygdomsprogression.

Når først patienter i SOC-terapi oplever progressiv sygdom på andenlinjesbehandling, vil den MRP-bestemte terapeutiske plan afblændes for den behandlende læge, og MTT-terapi kan administreres som tredjelinjebehandling (overgang til MTT). Tredjelinjebehandling kan også inkorporere korrelative analyser på patienttumorprøverne testet ex vivo (detaljeret nedenfor), hvis disse resultater er tilgængelige på det tidspunkt, hvor tredjelinjebehandling er påkrævet. Da dette kan påvirke den overordnede overlevelsesvurdering, er det primære endepunkt sygdomsprogression efter 4 måneder (PFS4mos), og det primære mål er at sammenligne PFS4mos for MTT-behandlede versus SOC-behandlede patienter. Vi antager, at MTT vil forbedre PFS4mos fra 50% for SOC (baseret på historiske data) til ≥75%. Vi forventer at have 80 % kraft til at detektere en forbedring i PFS4mos fra 50 % til ≥75 % (hazard ratio (HR) = 0,5), idet vi antager et 1-sidet signifikansniveau på 0,05 og en optjeningsrate på 4 patienter pr. måned (se statistik nedenfor).

Det skal bemærkes, at den behandlende læge kan vælge at inkorporere de molekylære data for at vælge tredjelinjebehandling for patienter, hvis sygdom udvikler sig på andenlinjes MTT-behandling. Resultaterne af igangværende analyser og test af patientens tumorprøver, ex vivo inklusive CRC'er, organoider og zebrafiskavatarer kan være tilgængelige på det tidspunkt, hvor patienten har behov for tredjelinjebehandling. Hvis det er tilfældet, kan den behandlende læge indarbejde resultaterne af disse analyser i beslutningsplanen for tredjelinjebehandling. Disse patienter vil fortsat blive fulgt i længderetningen for overlevelse, men der vil ikke være nogen formel sammenligning af resultaterne af tredje linjes terapi med "crossover"-gruppen.