Molekular maßgeschneiderte Therapie auf den Versorgungsstandard als Zweitlinientherapie bei metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs (PanCAN)

Dies ist eine offene, randomisierte Phase-II-Studie für Patienten mit metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs. Ziel der Studie ist es, die Ergebnisse (primärer Endpunkt wird das progressionsfreie Überleben (PFS) sein) für Patienten, die eine molekular maßgeschneiderte Therapie (MTT) erhalten, mit denen zu vergleichen, die den ärztlichen Ermessensstandard (SOC) erhalten. Um diese Bewertung erfolgreich zu ermöglichen und störende Variablen zu minimieren, müssen wir Folgendes sicherstellen:

• Für die molekulare Profilierung ist genügend Gewebe vorhanden. Daher dürfen nur Patienten mit ausreichend Tumorgewebe aufgenommen werden.
• Es bleibt genügend Zeit, um die molekulare Profilierung abzuschließen. dass das Medical Review Panel (MRP) eine Entscheidung über die optimale molekulargesteuerte Therapie trifft; und dass der behandelnde Arzt Zugang zu Therapien erhält, insbesondere wenn die MRP-bestimmte Therapie eine Off-Label-Behandlung ODER eine klinische Studie umfasst. Wir gehen davon aus, dass dieser Vorgang mindestens 4 Wochen dauern wird.

Diese Faktoren werden unweigerlich zu einer Selektionsverzerrung zugunsten von Patienten mit einer besseren Prognose führen. Das Randomisierungsdesign sollte diese Auswahlverzerrung jedoch abmildern.

Patienten mit metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs, die sich aktiv in einer Erstlinientherapie befinden (oder kurz vor deren Beginn stehen) und die Einschluss- und Ausschlusskriterien gemäß Abschnitt 3 erfüllen, werden aufgenommen. Für alle aufgenommenen Patienten wird der behandelnde Arzt zum Zeitpunkt der Aufnahme gebeten, die geplante Zweitlinien-SOC-Behandlung einzureichen, die er/sie empfehlen würde.

Im Bemühen, die Ansammlung zu rationalisieren, und auf der Grundlage von Daten, die belegen, dass sich das genetische Profil des Tumors bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs im Laufe der Zeit nicht wesentlich ändert, kann archiviertes Tumorgewebe zur Bestimmung der MTT verwendet werden. Bei dem archivierten Gewebe kann es sich beispielsweise um Stanzbiopsien handeln, die zum Zeitpunkt der Feststellung der Diagnose einer metastasierten Erkrankung entnommen wurden; oder zum Beispiel eine chirurgische Probe, die vor der Identifizierung einer metastasierenden Erkrankung entnommen wurde. Archiviertes Gewebe kann verwendet werden, solange genügend Gewebe für eine vollständige molekulare Untersuchung vorhanden ist. Selbst wenn ausreichend archiviertes Gewebe für Tests zur Verfügung steht, müssen sich die Patienten vor Beginn der Zweitlinientherapie dennoch einer neuen Biopsie unterziehen, um frisches Gewebe für die Ex-vivo-Analyse zu erhalten.

Anschließend werden die Patienten einem Tumortest unterzogen, wie im Folgenden beschrieben. Wenn sich ein Patient einem Tumortest unterzieht, seine Krankheit jedoch unter der Erstlinientherapie vor einem vom MRP festgelegten Therapieplan fortschreitet, gilt der Patient als Screening-Versager und wird ersetzt.

Anschließend wird für alle Patienten, für die ausreichend Gewebe zur Profilierung zur Verfügung steht, ein MRP-bestimmter Therapieplan entwickelt. Dieser Prozess der Festlegung des MRP-bestimmten Therapieplans wird für den behandelnden Arzt blind bleiben (d. h. jeder behandelnde Arzt wird NICHT an der Festlegung der MTT für seinen/ihren Patienten beteiligt sein) – aber sobald der Plan verfügbar ist, werden es die Patienten sein randomisiert entweder MTT oder SOC (siehe Abbildung 4):

Die Patienten werden während der Erstlinientherapie engmaschig überwacht. Bei Patienten, die randomisiert einer MTT zugeteilt werden, wird der vom MRP festgelegte Therapieplan dem behandelnden Arzt offengelegt und die Vorbereitung auf die MTT kann beginnen, einschließlich der Erlangung des Zugangs zu einer Off-Label-Therapie, falls erforderlich. Patienten, die randomisiert einer SOC-Therapie zugewiesen werden, erhalten die SOC-Behandlung, die ursprünglich vom behandelnden Arzt empfohlen wurde

Sobald bei einem Patienten unter der Erstlinientherapie eine Krankheitsprogression auftritt, erhält er entsprechend seiner Randomisierung MTT vs. SOC als Zweitlinientherapie. Patienten in beiden Gruppen erhalten eine Zweitlinientherapie bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zur Therapieunverträglichkeit (mit Dosis- und Zeitplanänderungen nach Bedarf). Die Beurteilung des Ansprechens erfolgt etwa alle 8 Wochen (basierend auf dem Kalender), beginnend mit dem Beginn der Therapie. Alle Patienten haben die Möglichkeit, sich bei Fortschreiten der Krankheit einer erneuten Tumorbiopsie zu unterziehen.

Sobald bei Patienten unter SOC-Therapie unter der Zweitlinientherapie eine fortschreitende Erkrankung auftritt, wird der vom MRP festgelegte Therapieplan für den behandelnden Arzt freigegeben und die MTT-Therapie kann als Drittlinientherapie (Crossover zur MTT) verabreicht werden. Die Therapie der dritten Linie kann auch korrelative Analysen der ex vivo getesteten Tumorproben des Patienten umfassen (siehe unten), wenn diese Ergebnisse zum Zeitpunkt der erforderlichen Therapie der dritten Linie verfügbar sind. Da sich dies auf die Bewertung des Gesamtüberlebens auswirken kann, ist der primäre Endpunkt das Fortschreiten der Krankheit nach 4 Monaten (PFS4mos), und das primäre Ziel besteht darin, das PFS4mos für mit MTT behandelte und mit SOC behandelte Patienten zu vergleichen. Wir gehen davon aus, dass MTT das PFS4mos von 50 % für den SOC (basierend auf historischen Daten) auf ≥75 % verbessern wird. Wir gehen davon aus, dass wir über eine Aussagekraft von 80 % verfügen, um eine Verbesserung des PFS4mos von 50 % auf ≥75 % (Hazard Ratio (HR) = 0,5) zu erkennen, unter der Annahme eines einseitigen Signifikanzniveaus von 0,05 und einer Ansammlungsrate von 4 Patienten pro Monat (siehe Statistiken unten).

Zu beachten ist, dass sich der behandelnde Arzt dafür entscheiden kann, die molekularen Daten einzubeziehen, um eine Drittlinientherapie für Patienten auszuwählen, deren Krankheit unter einer Zweitlinien-MTT-Therapie fortschreitet. Die Ergebnisse laufender Analysen und Tests der Tumorproben des Patienten, ex vivo, einschließlich der CRCs, Organoide und der Zebrafisch-Avatare, können zu dem Zeitpunkt verfügbar sein, zu dem der Patient eine Drittlinientherapie benötigt. In diesem Fall kann der behandelnde Arzt die Ergebnisse dieser Analysen in den Entscheidungsplan für eine Drittlinientherapie einbeziehen. Diese Patienten werden weiterhin in Längsrichtung hinsichtlich ihres Überlebens beobachtet, es wird jedoch keinen formellen Vergleich der Ergebnisse der Drittlinientherapie mit der „Crossover“-Gruppe geben.