Thérapie moléculaire adaptée à la norme de soins en tant que thérapie de deuxième intention dans le cancer du pancréas métastatique (PanCAN)

Il s'agit d'un essai ouvert et randomisé de phase II pour les patients atteints d'un cancer du pancréas métastatique. L'essai est conçu pour comparer les résultats (le critère d'évaluation principal sera la survie sans progression (PFS)) pour les patients qui reçoivent une thérapie moléculaire adaptée (MTT) à ceux qui reçoivent la norme de soins (SOC) à la discrétion du médecin. Pour réussir cette évaluation et minimiser les variables confusionnelles, nous devrons nous assurer que :

• Il y a suffisamment de tissu pour que le profilage moléculaire se produise. Ainsi, seuls les patients présentant un tissu tumoral adéquat seront autorisés à s'inscrire.
• Il y a suffisamment de temps pour que le profilage moléculaire soit terminé; pour que le comité d'examen médical (MRP) rende une décision sur la thérapie à guidage moléculaire optimale ; et pour le médecin traitant d'avoir accès aux thérapies, en particulier si la thérapie déterminée par le MRP comprend un traitement hors AMM OU un essai clinique. Nous prévoyons que ce processus prendra au moins 4 semaines.

Ces facteurs conduiront inévitablement à un biais de sélection vers les patients avec un meilleur pronostic. Cependant, la conception de la randomisation devrait atténuer ce biais de sélection.

Les patients atteints d'un cancer du pancréas métastatique qui sont activement sous (ou sur le point de commencer) un traitement de première ligne, qui répondent aux critères d'inclusion et d'exclusion tels que détaillés dans la section 3 seront inscrits. Pour tous les patients inscrits, au moment de l'inscription, le médecin traitant sera invité à soumettre le traitement SOC de deuxième ligne prévu qu'il recommanderait.

Dans un effort pour rationaliser l'accumulation, et sur la base de données qui démontrent que le profil génétique de la tumeur ne change pas de manière significative au fil du temps chez les patients atteints d'un cancer du pancréas, des tissus tumoraux archivés peuvent être utilisés pour la détermination du MTT. Le tissu archivé peut être, par exemple, des biopsies au trocart obtenues au moment de l'établissement du diagnostic de maladie métastatique ; ou par exemple, un spécimen chirurgical obtenu avant l'identification d'une maladie métastatique. Les tissus archivés peuvent être utilisés tant qu'il y a suffisamment de tissus pour un test moléculaire complet. Il convient de noter que même si suffisamment de tissus archivés sont disponibles pour les tests, les patients devront toujours subir une nouvelle biopsie pour obtenir des tissus frais pour une analyse ex vivo, avant le début du traitement de deuxième ligne.

Les patients subiront ensuite des tests de tumeur, comme détaillé ci-dessous. Si un patient subit un test tumoral mais que sa maladie progresse sous traitement de première ligne avant un plan thérapeutique déterminé par le MRP, alors le patient sera considéré comme un échec du dépistage et sera remplacé.

Ensuite, pour tous les patients pour lesquels un tissu adéquat est disponible pour le profilage, un plan thérapeutique déterminé par le MRP sera développé. Ce processus de détermination du plan thérapeutique déterminé par le MRP sera maintenu en aveugle pour le médecin traitant (c'est-à-dire que chaque médecin traitant ne sera PAS impliqué dans la détermination du MTT pour son patient) - mais une fois le plan disponible, les patients seront randomisé pour MTT ou SOC (voir Figure 4) :

Les patients seront suivis de près pendant le traitement de première ligne. Pour les patients randomisés pour le MTT, le plan thérapeutique déterminé par le MRP sera dévoilé au médecin traitant et la préparation au MTT pourra commencer, y compris l'accès à un traitement hors AMM, si nécessaire. Les patients randomisés pour la thérapie SOC recevront le traitement SOC initialement recommandé par le médecin traitant

Une fois qu'un patient connaît une progression de la maladie sous traitement de première ligne, il recevra MTT vs SOC comme traitement de deuxième ligne, selon sa randomisation. Les patients des deux groupes recevront un traitement de deuxième ligne jusqu'à la progression de la maladie ou l'intolérance au traitement (avec des modifications de dose et de calendrier si nécessaire). L'évaluation de la réponse aura lieu environ toutes les 8 semaines (sur la base du calendrier) comme déterminé à partir du moment de l'initiation du traitement. Tous les patients auront la possibilité de subir une nouvelle biopsie tumorale lors de la progression de la maladie.

Une fois que les patients sous traitement SOC connaissent une progression de la maladie sous traitement de deuxième ligne, le plan thérapeutique déterminé par le MRP sera révélé au médecin traitant et le traitement MTT peut être administré en tant que traitement de troisième ligne (crossover au MTT). Le traitement de troisième ligne peut également intégrer des analyses corrélatives sur les échantillons de tumeurs du patient testés ex vivo (détaillé ci-dessous) si ces résultats sont disponibles au moment où le traitement de troisième ligne est requis. Comme cela peut avoir un impact sur l'évaluation de la survie globale, le critère d'évaluation principal est la progression de la maladie à 4 mois (PFS4mos), et l'objectif principal est de comparer la PFS4mos pour les patients traités par MTT par rapport aux patients traités par SOC. Nous émettons l'hypothèse que le MTT améliorera la PFS4mos de 50 % pour le SOC (sur la base de données historiques) à ≥ 75 %. Nous prévoyons d'avoir une puissance de 80 % pour détecter une amélioration de la SSP4mos de 50 % à ≥ 75 % (risque relatif (HR) = 0,5), en supposant un niveau de signification unilatéral de 0,05 et un taux d'accumulation de 4 patients par mois (voir statistiques ci-dessous).

Il convient de noter que le médecin traitant peut choisir d'intégrer les données moléculaires pour sélectionner un traitement de troisième ligne pour les patients dont la maladie progresse sous traitement MTT de deuxième ligne. Les résultats des analyses et des tests en cours sur les échantillons de tumeurs du patient, ex vivo, y compris les CRC, les organoïdes et les avatars du poisson zèbre, peuvent être disponibles au moment où le patient a besoin d'un traitement de troisième ligne. Si tel est le cas, le médecin traitant peut intégrer les résultats de ces analyses dans le plan de décision du traitement de troisième intention. Ces patients continueront d'être suivis longitudinalement pour la survie, mais il n'y aura pas de comparaison formelle des résultats du traitement de troisième intention avec le groupe « croisé ».