Molekulárně přizpůsobená terapie ke standardní péči jako terapie druhé linie u metastatického karcinomu pankreatu (PanCAN)

Toto je otevřená, randomizovaná studie fáze II pro pacienty s metastatickým karcinomem pankreatu. Studie je navržena tak, aby porovnala výsledky (primární cíl bude přežití bez progrese (PFS)) u pacientů, kteří dostávají molekulárně přizpůsobenou terapii (MTT) s těmi, kteří dostávají standardní péči podle uvážení lékaře (SOC). Abychom toto hodnocení úspěšně umožnili a minimalizovali matoucí proměnné, budeme muset zajistit, že:

• Existuje dostatek tkáně, aby mohlo dojít k molekulárnímu profilování. Zapsat se tak budou moci pouze pacienti s adekvátní nádorovou tkání.
• Na dokončení molekulárního profilování je dostatek času; pro lékařský revizní panel (MRP) k určení optimální molekulárně řízené terapie; a aby ošetřující lékař získal přístup k terapiím, zejména pokud terapie určená MRP zahrnuje off-label léčbu NEBO klinickou studii. Předpokládáme, že tento proces bude trvat minimálně 4 týdny.

Tyto faktory nevyhnutelně povedou k selekčnímu zkreslení směrem k pacientům s lepší prognózou. Návrh randomizace by však měl toto výběrové zkreslení zmírnit.

Budou zařazeni pacienti s metastatickým karcinomem slinivky břišní, kteří aktivně užívají (nebo se chystají zahájit) terapii první linie, kteří splňují kritéria pro zařazení a vyloučení uvedená v části 3. U všech zařazených pacientů bude ošetřující lékař v době zařazení požádán o předložení plánované druhé linie léčby SOC, kterou by doporučil.

Ve snaze o zefektivnění akruálu a na základě dat, která prokazují, že genetický profil nádoru se u pacientů s karcinomem pankreatu v průběhu času významně nemění, lze pro stanovení MTT použít archivovanou nádorovou tkáň. Archivovanou tkání mohou být například biopsie jádrové jehly získané v době stanovení diagnózy metastatického onemocnění; nebo například chirurgický vzorek získaný před identifikací metastatického onemocnění. Archivovaná tkáň může být použita, pokud je dostatek tkáně pro úplné molekulární testování. Je třeba poznamenat, že i když je k dispozici dostatek archivované tkáně pro testování, pacienti budou stále muset podstoupit novou biopsii k získání čerstvé tkáně pro analýzu ex vivo, před zahájením terapie druhé linie.

Pacienti pak podstoupí testování nádoru, jak je podrobně popsáno dále. Pokud pacient podstoupí testování nádoru, ale jeho nemoc progreduje při terapii první linie před terapeutickým plánem stanoveným MRP, bude pacient považován za neúspěšného ve screeningu a bude nahrazen.

Poté bude pro všechny pacienty, pro které je k dispozici adekvátní tkáň pro profilování, vypracován terapeutický plán stanovený MRP. Tento proces stanovení terapeutického plánu stanoveného MRP bude ponechán zaslepený ošetřujícímu lékaři (tj. každý ošetřující lékař se NEBUDE podílet na stanovení MTT pro svého pacienta) – ale jakmile bude plán k dispozici, pacienti budou randomizováno buď na MTT nebo SOC (viz obrázek 4):

Pacienti budou během léčby první linie pečlivě sledováni. U pacientů, kteří jsou randomizováni k MTT, bude ošetřujícímu lékaři odslepen terapeutický plán stanovený MRP a může začít příprava na MTT, včetně získání přístupu k off-label terapii, pokud je to nutné. Pacienti, kteří jsou randomizováni k léčbě SOC, dostanou léčbu SOC původně doporučenou ošetřujícím lékařem

Jakmile pacient zaznamená progresi onemocnění na terapii první linie, dostane MTT vs. SOC jako terapii druhé linie, podle jejich randomizace. Pacienti v obou skupinách budou dostávat terapii druhé linie až do progrese onemocnění nebo intolerance terapie (s úpravami dávky a schématu podle potřeby). Hodnocení odpovědi bude probíhat přibližně každých 8 týdnů (na základě kalendáře), jak je stanoveno od okamžiku zahájení léčby. Všichni pacienti budou mít možnost podstoupit opakovanou biopsii nádoru při progresi onemocnění.

Jakmile u pacientů na terapii SOC dojde k progresivnímu onemocnění na terapii druhé linie, ošetřujícímu lékaři bude ošetřujícímu lékaři odslepen terapeutický plán stanovený MRP a terapie MTT může být podávána jako terapie třetí linie (přechod na MTT). Terapie třetí linie může také zahrnovat korelativní analýzy vzorků nádorů pacienta testovaných ex vivo (podrobně níže), pokud jsou tyto výsledky dostupné v době, kdy je léčba třetí linie vyžadována. Protože to může ovlivnit celkové hodnocení přežití, primárním cílovým parametrem je progrese onemocnění za 4 měsíce (PFS4mos) a primárním cílem je porovnat PFS4mos u pacientů léčených MTT vs. pacientů léčených SOC. Předpokládáme, že MTT zlepší PFS4mos z 50 % pro SOC (na základě historických dat) na ≥75 %. Očekáváme, že budeme mít 80% schopnost detekovat zlepšení PFS4mos z 50 % na ≥75 % (poměr rizika (HR) = 0,5), za předpokladu jednostranné hladiny významnosti 0,05 a přírůstkové míry 4 pacientů za měsíc (viz statistiky níže).

Je třeba poznamenat, že ošetřující lékař se může rozhodnout začlenit molekulární data k výběru terapie třetí linie pro pacienty, jejichž onemocnění postupuje při terapii MTT druhé linie. Výsledky probíhajících analýz a testování vzorků nádoru pacienta, ex vivo včetně CRC, organoidů a avatarů zebrafish, mohou být dostupné v době, kdy pacient vyžaduje léčbu třetí linie. Pokud ano, ošetřující lékař může začlenit výsledky těchto analýz do rozhodovacího plánu pro léčbu třetí linie. Tito pacienti budou i nadále dlouhodobě sledováni z hlediska přežití, ale nebude existovat žádné formální srovnání výsledků třetí linie terapie se skupinou „crossover“.