Terapia su misura molecolare per lo standard di cura come terapia di seconda linea nel carcinoma pancreatico metastatico (PanCAN)

Questo è uno studio di fase II randomizzato in aperto per pazienti con carcinoma pancreatico metastatico. Lo studio è progettato per confrontare i risultati (l'endpoint primario sarà la sopravvivenza libera da progressione (PFS)) per i pazienti che ricevono una terapia su misura molecolare (MTT) con quelli che ricevono lo standard di cura a discrezione del medico (SOC). Per consentire con successo questa valutazione e ridurre al minimo le variabili confondenti, dovremo assicurarci che:

• C'è abbastanza tessuto perché avvenga il profilo molecolare. Pertanto, solo i pazienti con tessuto tumorale adeguato potranno arruolarsi.
• C'è abbastanza tempo per completare il profilo molecolare; per il comitato di revisione medica (MRP) per dare una determinazione sulla terapia molecolare ottimale; e che il medico curante ottenga l'accesso alle terapie, in particolare se la terapia determinata dalla MRP include un trattamento off-label OPPURE una sperimentazione clinica. Prevediamo che questo processo richiederà un minimo di 4 settimane.

Questi fattori porteranno inevitabilmente a un bias di selezione verso i pazienti con una prognosi migliore. Tuttavia, il disegno di randomizzazione dovrebbe mitigare questo bias di selezione.

Saranno arruolati pazienti con carcinoma pancreatico metastatico che sono attivamente in (o in procinto di iniziare) terapia di prima linea, che soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione descritti in dettaglio nella Sezione 3. Per tutti i pazienti arruolati, al momento dell'arruolamento, al medico curante verrà chiesto di presentare il trattamento SOC di seconda linea pianificato che consiglierebbe.

Nel tentativo di semplificare l'accantonamento e sulla base di dati che dimostrano che il profilo genetico del tumore non cambia in modo significativo nel tempo nei pazienti con carcinoma pancreatico, il tessuto tumorale archiviato può essere utilizzato per la determinazione dell'MTT. Il tessuto archiviato può essere, per esempio, biopsie con ago del nucleo ottenute al momento di stabilire la diagnosi di malattia metastatica; o per esempio, un campione chirurgico ottenuto prima dell'identificazione della malattia metastatica. Il tessuto archiviato può essere utilizzato purché vi sia tessuto sufficiente per il test molecolare completo. Da notare che, anche se è disponibile tessuto archiviato sufficiente per i test, i pazienti dovranno comunque sottoporsi a una nuova biopsia per ottenere tessuto fresco per l'analisi ex vivo, prima dell'inizio della terapia di seconda linea.

I pazienti saranno quindi sottoposti a test del tumore, come dettagliato di seguito. Se un paziente viene sottoposto a test del tumore ma la sua malattia progredisce con la terapia di prima linea prima di un piano terapeutico determinato dalla MRP, il paziente sarà considerato un fallimento dello screening e verrà sostituito.

Quindi, per tutti i pazienti per i quali è disponibile tessuto adeguato per la profilazione, verrà sviluppato un piano terapeutico determinato dalla MRP. Questo processo di determinazione del piano terapeutico determinato dalla MRP sarà tenuto all'oscuro del medico curante (ovvero ogni medico curante NON sarà coinvolto nella determinazione dell'MTT per il proprio paziente) - ma una volta che il piano sarà disponibile, i pazienti saranno randomizzato a MTT o SOC (vedere la figura 4):

I pazienti saranno monitorati attentamente durante la terapia di prima linea. Per i pazienti che sono randomizzati a MTT, il piano terapeutico determinato dalla MRP sarà svelato al medico curante e la preparazione per MTT può iniziare, incluso l'acquisizione dell'accesso alla terapia off-label, se necessario. I pazienti randomizzati alla terapia SOC riceveranno il trattamento SOC inizialmente raccomandato dal medico curante

Una volta che un paziente sperimenta la progressione della malattia durante la terapia di prima linea, riceverà MTT rispetto a SOC come terapia di seconda linea, in base alla loro randomizzazione. I pazienti di entrambi i gruppi riceveranno la terapia di seconda linea fino alla progressione della malattia o all'intolleranza alla terapia (con modifiche della dose e del programma secondo necessità). La valutazione della risposta avverrà approssimativamente ogni 8 settimane (in base al calendario) come determinato dal momento dell'inizio della terapia. Tutti i pazienti avranno la possibilità di sottoporsi a una nuova biopsia del tumore dopo la progressione della malattia.

Una volta che i pazienti in terapia SOC manifestano una progressione della malattia durante la terapia di seconda linea, il piano terapeutico determinato dalla MRP verrà svelato al medico curante e la terapia MTT può essere somministrata come terapia di terza linea (crossover a MTT). La terapia di terza linea può anche incorporare analisi correlative sui campioni tumorali del paziente testati ex vivo (dettagliati di seguito) se questi risultati sono disponibili al momento in cui è richiesta la terapia di terza linea. Poiché ciò può influire sulla valutazione della sopravvivenza globale, l'endpoint primario è la progressione della malattia a 4 mesi (PFS4mos) e l'obiettivo primario è confrontare la PFS4mos per i pazienti trattati con MTT rispetto ai pazienti trattati con SOC. Ipotizziamo che MTT migliorerà la PFS4mos dal 50% per SOC (sulla base di dati storici), a ≥75%. Prevediamo di avere una potenza dell'80% per rilevare un miglioramento della PFS4mos dal 50% a ≥75% (rapporto di rischio (HR) = 0,5), assumendo un livello di significatività unilaterale di 0,05 e un tasso di accumulo di 4 pazienti al mese (vedere statistiche sotto).

Da notare che il medico curante può scegliere di incorporare i dati molecolari per selezionare la terapia di terza linea per i pazienti la cui malattia progredisce con la terapia MTT di seconda linea. I risultati delle analisi e dei test in corso sui campioni tumorali del paziente, ex vivo inclusi i CRC, gli organoidi e gli avatar di pesce zebra, potrebbero essere disponibili nel momento in cui il paziente richiede una terapia di terza linea. In tal caso, il medico curante può incorporare i risultati di queste analisi nel piano decisionale per la terapia di terza linea. Questi pazienti continueranno a essere seguiti longitudinalmente per la sopravvivenza, ma non ci sarà alcun confronto formale dei risultati della terapia di terza linea con il gruppo "crossover".