Molekyylisesti räätälöity hoidon standardien mukainen hoito toisen linjan hoitona metastasoituneessa haimasyövässä (PanCAN)

Tämä on avoin, satunnaistettu vaiheen II tutkimus potilaille, joilla on metastaattinen haimasyöpä. Tutkimus on suunniteltu vertaamaan tuloksia (ensisijainen päätetapahtuma on etenemisvapaa eloonjääminen (PFS)) potilailla, jotka saavat molekyylipainotteista hoitoa (MTT) potilaisiin, jotka saavat lääkärin harkinnanvaraista hoitoa (SOC). Jotta tämä arviointi onnistuisi ja hämmentävät muuttujat voidaan minimoida, meidän on varmistettava, että:

• Kudosta on riittävästi molekyyliprofiloinnin tapahtumiseen. Siten vain potilaat, joilla on riittävä kasvainkudos, voivat ilmoittautua.
• Molekyyliprofiloinnin valmistumiseen on riittävästi aikaa; lääketieteellinen arviointipaneeli (MRP) päättää optimaalisesta molekyyliohjatusta hoidosta; ja hoitavalle lääkärille pääsyn hoitoihin, erityisesti jos MRP-määritetty hoito sisältää poikkeavan hoidon TAI kliinisen tutkimuksen. Arvioimme tämän prosessin kestävän vähintään 4 viikkoa.

Nämä tekijät johtavat väistämättä valintaharhaan potilaiden suhteen, joilla on parempi ennuste. Satunnaistussuunnitelman pitäisi kuitenkin lieventää tätä valintaharhaa.

Potilaat, joilla on etäpesäkkeinen haimasyöpä, jotka ovat aktiivisesti (tai aloittamassa) ensilinjan hoitoa ja jotka täyttävät kohdassa 3 kuvatut sisällyttäminen ja poissulkemiskriteerit, otetaan mukaan. Kaikille potilaille ilmoittautumisen yhteydessä hoitavaa lääkäriä pyydetään toimittamaan suunniteltu toisen linjan SOC-hoito, jota hän suosittelee.

Arkistoitua kasvainkudosta voidaan käyttää MTT:n määrittämiseen pyrkiessä virtaviivaistamaan kertymistä ja perustuen tietoihin, jotka osoittavat, että kasvaimen geneettinen profiili ei muutu merkittävästi ylityössä potilailla, joilla on haimasyöpä. Arkistoitu kudos voi olla esimerkiksi ydinneulabiopsia, joka on saatu metastaattisen sairauden diagnoosin määrittämisen yhteydessä; tai esimerkiksi kirurginen näyte, joka on otettu ennen metastaattisen taudin tunnistamista. Arkistoitua kudosta voidaan käyttää niin kauan kuin kudosta on riittävästi täysimääräiseen molekyylitestaukseen. On huomattava, että vaikka testausta varten on saatavilla riittävästi arkistoitua kudosta, potilaiden on silti suoritettava uusi biopsia tuoreen kudoksen saamiseksi ex vivo -analyysiä varten ennen toisen linjan hoidon aloittamista.

Potilaille tehdään sitten kasvaintesti, kuten seuraavassa kuvataan. Jos potilaalle tehdään kasvaintestaus, mutta hänen sairautensa etenee ensilinjan hoidossa ennen MRP:n määräämää hoitosuunnitelmaa, potilasta pidetään seulontaan epäonnistuneena ja hänet korvataan.

Tämän jälkeen kaikille potilaille, joille on saatavilla riittävästi kudosta profilointia varten, kehitetään MRP:n mukainen hoitosuunnitelma. Tämä MRP:n määrittämän hoitosuunnitelman määrittelyprosessi pidetään sokeana hoitavalle lääkärille (eli jokainen hoitava lääkäri EI ole mukana MTT:n määrittämisessä potilaalleen) - mutta kun suunnitelma on saatavilla, potilaat ovat satunnaistettu joko MTT:hen tai SOC:hen (katso kuva 4):

Potilaita seurataan tarkasti ensilinjan hoidon aikana. Potilaille, jotka on satunnaistettu MTT:hen, MRP:n määrittämä hoitosuunnitelma vapautetaan hoitavalle lääkärille ja MTT:hen valmistautuminen voidaan aloittaa, mukaan lukien tarvittaessa pääsy off label -hoitoon. Potilaat, jotka on satunnaistettu SOC-hoitoon, saavat hoitavan lääkärin alun perin suosittelemaa SOC-hoitoa

Kun potilas kokee sairauden etenemisen ensilinjan hoidossa, hän saa MTT vs. SOC toisen linjan hoitona satunnaistuksensa mukaan. Molempien ryhmien potilaat saavat toisen linjan hoitoa taudin etenemiseen tai hoidon intoleranssiin asti (annosta ja aikataulua muutetaan tarpeen mukaan). Vasteen arviointi tapahtuu noin 8 viikon välein (kalenterin mukaan) hoidon aloitushetkestä alkaen. Kaikilla potilailla on mahdollisuus tehdä uusi tuumoribiopsia taudin edetessä.

Kun SOC-hoitoa saaneet potilaat kokevat etenevän taudin toisen linjan hoidossa, MRP:n määräämä hoitosuunnitelma avataan hoitavalle lääkärille ja MTT-hoitoa voidaan antaa kolmannen linjan hoitona (risteytyminen MTT:hen). Kolmannen linjan hoito voi sisältää myös ex vivo -testattujen potilaan kasvainnäytteiden korrelatiivisia analyyseja (yksityiskohtaisesti jäljempänä), jos nämä tulokset ovat saatavilla silloin, kun kolmannen linjan hoitoa tarvitaan. Koska tämä saattaa vaikuttaa kokonaiseloonjäämisarvioon, ensisijainen päätetapahtuma on taudin eteneminen 4 kuukauden kohdalla (PFS4mos), ja ensisijaisena tavoitteena on verrata MTT-hoitoa saaneiden potilaiden ja SOC-hoitoa saaneiden potilaiden PFS4mos-arvoja. Oletamme, että MTT parantaa PFS4mos-arvoa SOC:n 50 %:sta (perustuen historiallisiin tietoihin) ≥75 %:iin. Odotamme, että meillä on 80 %:n kyky havaita PFS4mos:n paraneminen 50 %:sta ≥75 %:iin (riskisuhde (HR) = 0,5) olettaen, että yksipuolinen merkitsevyystaso on 0,05 ja kertymäaste 4 potilasta kuukaudessa (katso tilastot alla).

On huomattava, että hoitava lääkäri voi halutessaan sisällyttää molekyylitiedot valitakseen kolmannen linjan hoidon potilaille, joiden sairaus etenee toisen linjan MTT-hoidolla. Jatkuvien analyysien ja potilaan kasvainnäytteiden ex vivo -testauksen tulokset, mukaan lukien CRC:t, organoidit ja seeprakalan avatarit, voivat olla saatavilla silloin, kun potilas tarvitsee kolmannen linjan hoitoa. Jos näin on, hoitava lääkäri voi sisällyttää näiden analyysien tulokset kolmannen linjan hoidon päätössuunnitelmaan. Näitä potilaita seurataan jatkossakin pitkittäisesti eloonjäämisen selvittämiseksi, mutta kolmannen linjan hoidon tuloksia ei verrata virallisesti "crossover"-ryhmään.