Terapia Molecular Adaptada ao Padrão de Cuidados como Terapia de Segunda Linha no Câncer Pancreático Metastático (PanCAN)

Este é um estudo randomizado de Fase II aberto para pacientes com câncer pancreático metastático. O estudo foi projetado para comparar os resultados (o objetivo primário será a sobrevida livre de progressão (PFS)) para pacientes que recebem terapia molecularmente adaptada (MTT) para aqueles que recebem critério médico padrão de atendimento (SOC). Para permitir essa avaliação com sucesso e minimizar as variáveis ​​de confusão, precisaremos garantir que:

• Há tecido suficiente para que o perfil molecular ocorra. Assim, apenas pacientes com tecido tumoral adequado poderão se inscrever.
• Há tempo suficiente para que o perfil molecular seja concluído; para que o painel de revisão médica (MRP) forneça uma determinação sobre a terapia guiada molecularmente ideal; e para o médico assistente obter acesso às terapias, particularmente se a terapia determinada por MRP incluir um tratamento off-label OU um ensaio clínico. Prevemos que esse processo levará no mínimo 4 semanas.

Esses fatores levarão inevitavelmente a um viés de seleção para pacientes com melhor prognóstico. No entanto, o projeto de randomização deve mitigar esse viés de seleção.

Serão inscritos pacientes com câncer pancreático metastático que estão ativamente (ou prestes a iniciar) a terapia de primeira linha, que atendem aos critérios de inclusão e exclusão detalhados na Seção 3. Para todos os pacientes inscritos, no momento da inscrição, o médico assistente será solicitado a enviar o tratamento SOC de segunda linha planejado que ele/ela recomendaria.

Em um esforço para simplificar o acúmulo e com base em dados que demonstram que o perfil genético do tumor não muda significativamente ao longo do tempo em pacientes com câncer pancreático, o tecido tumoral arquivado pode ser usado para determinação do MTT. O tecido arquivado pode ser, por exemplo, biópsias com agulha grossa obtidas no momento do estabelecimento do diagnóstico de doença metastática; ou, por exemplo, uma amostra cirúrgica obtida antes da identificação da doença metastática. O tecido arquivado pode ser usado desde que haja tecido suficiente para testes moleculares completos. É importante observar que, mesmo que tecido arquivado suficiente esteja disponível para teste, os pacientes ainda precisarão passar por uma nova biópsia para obter tecido fresco para análise ex vivo, antes do início da terapia de segunda linha.

Os pacientes serão então submetidos a testes de tumor, conforme detalhado a seguir. Se um paciente for submetido a testes de tumor, mas sua doença progredir na terapia de primeira linha antes de um plano terapêutico determinado pelo MRP, o paciente será considerado uma falha na triagem e será substituído.

Então, para todos os pacientes para os quais o tecido adequado está disponível para o perfil, um plano terapêutico determinado pelo MRP será desenvolvido. Este processo de determinação do plano terapêutico determinado pelo MRP será mantido em sigilo para o médico assistente (ou seja, cada médico assistente NÃO estará envolvido na determinação do MTT para seu paciente) - mas uma vez que o plano esteja disponível, os pacientes serão randomizado para MTT ou SOC (ver Figura 4):

Os pacientes serão monitorados de perto durante a terapia de primeira linha. Para pacientes que são randomizados para MTT, o plano terapêutico determinado pelo MRP será revelado ao médico assistente, e a preparação para MTT pode começar, incluindo a aquisição de acesso à terapia off-label, se necessário. Os pacientes randomizados para a terapia SOC receberão o tratamento SOC inicialmente recomendado pelo médico assistente

Uma vez que um paciente apresenta progressão da doença na terapia de primeira linha, ele receberá MTT vs. SOC como terapia de segunda linha, de acordo com sua randomização. Os pacientes de ambos os grupos receberão terapia de segunda linha até a progressão da doença ou intolerância à terapia (com modificações de dose e cronograma conforme necessário). A avaliação da resposta ocorrerá aproximadamente a cada 8 semanas (com base no calendário), conforme determinado a partir do momento do início da terapia. Todos os pacientes terão a opção de repetir a biópsia do tumor após a progressão da doença.

Uma vez que os pacientes em terapia SOC apresentem doença progressiva na terapia de segunda linha, o plano terapêutico determinado pelo MRP será revelado ao médico assistente, e a terapia MTT pode ser administrada como terapia de terceira linha (cruzada para MTT). A terapia de terceira linha também pode incorporar análises correlativas nas amostras de tumor do paciente testadas ex vivo (detalhadas abaixo) se esses resultados estiverem disponíveis no momento em que a terapia de terceira linha for necessária. Como isso pode afetar a avaliação de sobrevida global, o objetivo primário é a progressão da doença em 4 meses (PFS4mos), e o objetivo principal é comparar o PFS4mos para pacientes tratados com MTT versus pacientes tratados com SOC. Nossa hipótese é que o MTT melhorará o PFS4mos de 50% para SOC (com base em dados históricos) para ≥75%. Prevemos ter 80% de poder para detectar uma melhora no PFS4mos de 50% para ≥75% (taxa de risco (HR) = 0,5), assumindo um nível de significância unilateral de 0,05 e uma taxa de acúmulo de 4 pacientes por mês (consulte estatísticas abaixo).

É importante observar que o médico assistente pode optar por incorporar os dados moleculares para selecionar a terapia de terceira linha para pacientes cuja doença progride na terapia MTT de segunda linha. Os resultados das análises e testes em andamento das amostras de tumor do paciente, ex vivo, incluindo os CRCs, organoides e os avatares do peixe-zebra, podem estar disponíveis no momento em que o paciente necessitar de terapia de terceira linha. Nesse caso, o médico assistente pode incorporar os resultados dessas análises no plano de decisão para a terapia de terceira linha. Esses pacientes continuarão a ser acompanhados longitudinalmente para sobrevivência, mas não haverá comparação formal dos resultados da terapia de terceira linha com o grupo "crossover".