Molekularnie dostosowana terapia do standardu opieki jako terapia drugiego rzutu w przerzutowym raku trzustki (PanCAN)

Jest to otwarte, randomizowane badanie fazy II dla pacjentów z rakiem trzustki z przerzutami. Badanie ma na celu porównanie wyników (głównym punktem końcowym będzie przeżycie wolne od progresji choroby (PFS)) pacjentów otrzymujących terapię dopasowaną molekularnie (MTT) z pacjentami otrzymującymi standardową opiekę lekarską (SOC). Aby pomyślnie umożliwić taką ocenę i zminimalizować zmienne zakłócające, będziemy musieli zapewnić, że:

• Jest wystarczająco dużo tkanki, aby mogło nastąpić profilowanie molekularne. W związku z tym tylko pacjenci z odpowiednią tkanką nowotworową będą mogli się zapisać.
• Jest wystarczająco dużo czasu na zakończenie profilowania molekularnego; dla panelu oceny medycznej (MRP) w celu określenia optymalnej terapii kierowanej molekularnie; oraz aby lekarz prowadzący uzyskał dostęp do terapii, szczególnie jeśli terapia określona przez MRP obejmuje leczenie pozarejestracyjne LUB badanie kliniczne. Przewidujemy, że ten proces zajmie co najmniej 4 tygodnie.

Czynniki te nieuchronnie doprowadzą do błędu selekcji w kierunku pacjentów z lepszym rokowaniem. Jednak projekt randomizacji powinien złagodzić ten błąd selekcji.

Pacjenci z rakiem trzustki z przerzutami, którzy aktywnie uczestniczą (lub mają zamiar rozpocząć) terapię pierwszego rzutu, którzy spełniają kryteria włączenia i wyłączenia określone w części 3, zostaną włączeni do badania. W przypadku wszystkich zapisanych pacjentów w momencie rejestracji lekarz prowadzący zostanie poproszony o przedstawienie planowanego leczenia SOC drugiego rzutu, które zaleci.

W celu usprawnienia gromadzenia danych i na podstawie danych wykazujących, że profil genetyczny guza nie zmienia się znacząco w czasie u pacjentów z rakiem trzustki, do określenia MTT można wykorzystać zarchiwizowaną tkankę guza. Archiwizowaną tkanką mogą być np. biopsje gruboigłowe uzyskane w momencie ustalenia rozpoznania choroby przerzutowej; lub na przykład próbkę chirurgiczną uzyskaną przed rozpoznaniem choroby przerzutowej. Zarchiwizowaną tkankę można wykorzystać, o ile jest ona wystarczająca do przeprowadzenia pełnych badań molekularnych. Warto zauważyć, że nawet jeśli dostępna jest wystarczająca ilość zarchiwizowanej tkanki do badań, pacjenci nadal będą musieli przejść nową biopsję w celu uzyskania świeżej tkanki do analizy ex vivo przed rozpoczęciem terapii drugiego rzutu.

Następnie pacjenci zostaną poddani testom na obecność guza, jak opisano poniżej. Jeśli pacjent przechodzi testy na obecność guza, ale jego/jej choroba postępuje w ramach terapii pierwszego rzutu przed planem terapeutycznym określonym przez MRP, wtedy pacjent zostanie uznany za niepowodzenie badania przesiewowego i zostanie zastąpiony.

Następnie dla wszystkich pacjentów, dla których dostępna jest odpowiednia tkanka do profilowania, opracowany zostanie plan terapeutyczny określony metodą MRP. Ten proces określania planu terapeutycznego określonego przez MRP będzie utrzymywany w tajemnicy dla lekarza prowadzącego (tj. każdy lekarz prowadzący NIE będzie zaangażowany w określanie MTT dla swojego pacjenta) – ale gdy plan będzie dostępny, pacjenci będą losowo przydzieleni do MTT lub SOC (patrz ryc. 4):

Podczas leczenia pierwszego rzutu pacjenci będą ściśle monitorowani. W przypadku pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do MTT, plan terapeutyczny określony na podstawie MRP zostanie ujawniony lekarzowi prowadzącemu i można rozpocząć przygotowania do MTT, w tym w razie potrzeby uzyskać dostęp do terapii niezgodnie z zaleceniami. Pacjenci, którzy zostaną losowo przydzieleni do grupy SOC, otrzymają leczenie SOC zalecone początkowo przez lekarza prowadzącego

Gdy pacjent doświadczy progresji choroby podczas terapii pierwszego rzutu, otrzyma MTT vs. SOC jako terapię drugiego rzutu, zgodnie z ich randomizacją. Pacjenci w obu grupach będą otrzymywać terapię drugiego rzutu do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji terapii (w razie potrzeby z modyfikacją dawki i schematu leczenia). Ocena odpowiedzi będzie następować mniej więcej co 8 tygodni (na podstawie kalendarza) ustalonego od momentu rozpoczęcia terapii. Wszyscy pacjenci będą mieli możliwość poddania się powtórnej biopsji guza po progresji choroby.

Gdy pacjenci stosujący terapię SOC doświadczą postępującej choroby w ramach terapii drugiego rzutu, plan terapeutyczny określony przez MRP zostanie ujawniony lekarzowi prowadzącemu, a terapia MTT może być podawana jako terapia trzeciego rzutu (przejście do MTT). Terapia trzeciego rzutu może również obejmować analizy korelacyjne próbek guza pacjenta badanych ex vivo (szczegóły poniżej), jeśli wyniki te są dostępne w czasie, gdy wymagana jest terapia trzeciego rzutu. Ponieważ może to mieć wpływ na ocenę przeżycia całkowitego, pierwszorzędowym punktem końcowym jest progresja choroby po 4 miesiącach (PFS4mos), a głównym celem jest porównanie PFS4mos dla pacjentów leczonych MTT i pacjentów leczonych SOC. Stawiamy hipotezę, że MTT poprawi PFS4mos z 50% dla SOC (na podstawie danych historycznych) do ≥75%. Przewidujemy, że będziemy mieć 80% mocy do wykrycia poprawy PFS4mos z 50% do ≥75% (współczynnik ryzyka (HR) = 0,5), przy założeniu jednostronnego poziomu istotności 0,05 i wskaźnika naliczania 4 pacjentów miesięcznie (patrz statystyki poniżej).

Warto zauważyć, że lekarz prowadzący może zdecydować się na włączenie danych molekularnych, aby wybrać terapię trzeciego rzutu dla pacjentów, u których choroba postępuje podczas terapii drugiej linii MTT. Wyniki bieżących analiz i testów próbek guza pacjenta, ex vivo, w tym CRC, organoidów i awatarów danio pręgowanego, mogą być dostępne w czasie, gdy pacjent wymaga terapii trzeciego rzutu. Jeśli tak, lekarz prowadzący może włączyć wyniki tych analiz do planu decyzyjnego dotyczącego terapii trzeciego rzutu. Pacjenci ci będą nadal obserwowani podłużnie pod kątem przeżycia, ale nie będzie formalnego porównania wyników terapii trzeciego rzutu z grupą „crossover”.