Molekulárisan testreszabott terápia a standard ellátáshoz, mint másodvonalbeli terápia áttétes hasnyálmirigyrák esetén (PanCAN)

Ez egy nyílt elrendezésű, randomizált II. fázisú vizsgálat metasztatikus hasnyálmirigyrákban szenvedő betegek számára. A vizsgálat célja, hogy összehasonlítsa az eredményeket (elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (PFS)) azon betegek esetében, akik molekulárisan testreszabott terápiában (MTT) részesülnek, és azokkal, akik orvosi mérlegelési standard ellátásban (SOC) részesülnek. Ennek az értékelésnek a sikeres elvégzéséhez és a zavaró változók minimalizálásához biztosítanunk kell, hogy:

• Elegendő szövet áll rendelkezésre a molekuláris profilalkotáshoz. Így csak megfelelő daganatszövettel rendelkező betegek jelentkezhetnek be.
• Elegendő idő áll rendelkezésre a molekuláris profilalkotás befejezéséhez; az orvosi felülvizsgálati testület (MRP), hogy meghatározza az optimális molekulárisan irányított terápiát; és a kezelőorvos számára, hogy hozzáférjen a terápiákhoz, különösen akkor, ha az MRP által meghatározott terápia magában foglal egy off-label kezelést VAGY egy klinikai vizsgálatot. Várakozásaink szerint ez a folyamat legalább 4 hetet vesz igénybe.

Ezek a tényezők elkerülhetetlenül a jobb prognózisú betegek szelekciós elfogultságához vezetnek. A randomizációs tervnek azonban csökkentenie kell ezt a szelekciós torzítást.

Azok a metasztatikus hasnyálmirigyrákos betegek, akik aktívan kapnak (vagy kezdenek) első vonalbeli terápiát, és megfelelnek a 3. szakaszban részletezett felvételi és kizárási kritériumoknak. Valamennyi beiratkozott beteg esetében a beiratkozáskor felkérik a kezelőorvost, hogy nyújtsa be az általa javasolt második vonalbeli SOC-kezelést.

A felhalmozás egyszerűsítése érdekében, és olyan adatok alapján, amelyek azt mutatják, hogy a tumor genetikai profilja nem változik jelentősen a túlórázás során hasnyálmirigyrákos betegeknél, az archivált daganatszövet felhasználható az MTT meghatározására. Az archivált szövetek lehetnek például az áttétes betegség diagnózisának felállításakor vett magtű-biopsziák; vagy például az áttétes betegség azonosítása előtt vett sebészeti minta. Az archivált szövet mindaddig használható, amíg elegendő szövet áll rendelkezésre a teljes molekuláris vizsgálathoz. Megjegyzendő, hogy még akkor is, ha elegendő archivált szövet áll rendelkezésre a teszteléshez, a betegeknek továbbra is új biopsziát kell végezniük, hogy friss szövetet nyerjenek ex vivo elemzéshez, a második vonalbeli terápia megkezdése előtt.

A betegeket ezután tumorvizsgálatnak vetik alá, amint azt a következőkben részletezzük. Ha egy betegen daganatvizsgálaton vesznek részt, de betegsége az első vonalbeli terápia során előrehaladt az MRP által meghatározott terápiás terv előtt, akkor a beteg szűrési kudarcot szenvedett, és le kell cserélni.

Ezt követően minden olyan beteg számára, akinek megfelelő szövet áll rendelkezésre a profilalkotáshoz, MRP által meghatározott terápiás tervet dolgoznak ki. Az MRP által meghatározott terápiás terv meghatározásának ez a folyamata a kezelőorvos számára vakon fog maradni (azaz az egyes kezelőorvosok NEM vesznek részt páciense MTT-jének meghatározásában), de amint a terv rendelkezésre áll, a betegeket véletlenszerűen MTT-re vagy SOC-ra (lásd 4. ábra):

Az első vonalbeli terápia során a betegeket szoros megfigyelés alatt tartják. Az MTT-re randomizált betegek esetében az MRP által meghatározott terápiás tervet a kezelőorvos nem ismeri el, és megkezdődhet az MTT-re való felkészülés, beleértve az off-label terápiához való hozzáférést is, ha szükséges. Azok a betegek, akiket véletlenszerűen SOC-terápiára osztanak be, a kezelőorvos által kezdetben javasolt SOC-kezelésben részesülnek

Ha egy beteg az első vonalbeli terápia során a betegség progresszióját tapasztalja, második vonalbeli terápiaként MTT-t és SOC-t kap, a randomizációnak megfelelően. Mindkét csoportban a betegek másodvonalbeli terápiát kapnak a betegség progressziójáig vagy a terápia intoleranciájáig (szükség szerint módosítják az adagot és az ütemtervet). A válasz értékelésére körülbelül 8 hetente kerül sor (naptár alapján), a terápia megkezdésének időpontjától számítva. A betegség előrehaladtával minden betegnek lehetősége lesz ismételt tumorbiopsziára.

Amint az SOC-terápiában részesülő betegek progresszív betegséget tapasztalnak a második vonalbeli terápia során, az MRP által meghatározott terápiás terv nem kerül a kezelőorvos számára elvakultra, és az MTT-terápia harmadik vonalbeli terápiaként adható (keresztezés az MTT-re). A harmadik vonalbeli terápia magában foglalhatja az ex vivo vizsgált betegek tumormintáin végzett korrelatív elemzéseket is (részletek lent), ha ezek az eredmények rendelkezésre állnak abban az időben, amikor a harmadik vonalbeli terápia szükséges. Mivel ez befolyásolhatja az általános túlélési értékelést, az elsődleges végpont a betegség 4 hónapos progressziója (PFS4mos), és az elsődleges cél az MTT-vel kezelt és az SOC-kezelt betegek PFS4mos-értékének összehasonlítása. Feltételezzük, hogy az MTT javítja a PFS4mos-t az SOC esetében 50%-ról (előzményadatok alapján) ≥75%-ra. Arra számítunk, hogy 80%-os képességgel rendelkezünk a PFS4mos 50%-ról ≥75%-ra történő javulásának kimutatására (kockázati arány (HR) = 0,5), feltételezve, hogy az egyoldalú szignifikancia szint 0,05, és havi 4 beteg halmozódási aránya (lásd: statisztika lent).

Megjegyzendő, hogy a kezelőorvos dönthet úgy, hogy beépíti a molekuláris adatokat a harmadik vonalbeli terápia kiválasztásához azoknál a betegeknél, akiknek a betegsége a második vonalbeli MTT-terápia során előrehalad. A folyamatban lévő elemzések és a páciens daganatmintáinak ex vivo vizsgálatának eredményei, beleértve a CRC-ket, az organoidokat és a zebradán avatárokat, elérhetőek lehetnek abban az időben, amikor a beteg harmadik vonalbeli terápiát igényel. Ha igen, a kezelőorvos ezen elemzések eredményeit beépítheti a harmadik vonalbeli terápia döntési tervébe. Ezeket a betegeket továbbra is longitudinálisan követik a túlélés érdekében, de a harmadik vonalbeli terápia eredményeit nem fogják hivatalosan összehasonlítani a "crossover" csoporttal.