전이성 췌장암의 2차 요법으로서 치료 표준에 대한 분자 맞춤형 요법 (PanCAN)

이것은 전이성 췌장암 환자를 대상으로 하는 개방형 무작위 제2상 시험입니다. 이 시험은 분자 맞춤형 요법(MTT)을 받는 환자와 의사 재량 표준 치료(SOC)를 받는 환자의 결과(1차 평가변수는 무진행 생존(PFS))를 비교하도록 설계되었습니다. 이 평가를 성공적으로 허용하고 교란 변수를 최소화하려면 다음을 확인해야 합니다.

• 분자 프로파일링이 일어나기에 충분한 조직이 있습니다. 따라서 적절한 종양 조직을 가진 환자만 등록이 허용됩니다.
• 분자 프로파일링이 완료될 시간이 충분합니다. 의료 검토 패널(MRP)이 최적의 분자 유도 요법에 대한 결정을 내리도록 합니다. 특히 MRP 결정 요법에 비인가 치료 또는 임상 시험이 포함된 경우 치료 의사가 요법에 접근할 수 있도록 합니다. 이 과정은 최소 4주가 소요될 것으로 예상합니다.

이러한 요인들은 필연적으로 더 나은 예후를 가진 환자에 대한 선택 편향으로 이어질 것입니다. 그러나 무작위 설계는 이러한 선택 편향을 완화해야 합니다.

섹션 3에 설명된 포함 및 제외 기준을 충족하는 1차 요법을 적극적으로 진행 중인(또는 시작하려고 하는) 전이성 췌장암 환자가 등록됩니다. 등록된 모든 환자의 경우, 등록 시점에 치료 의사는 자신이 추천할 계획된 2차 SOC 치료를 제출하도록 요청받을 것입니다.

축적을 합리화하기 위한 노력의 일환으로, 췌장암 환자에서 종양 유전적 프로필이 시간이 지남에 따라 크게 변하지 않는다는 것을 입증하는 데이터를 기반으로 보관된 종양 조직을 MTT 결정에 사용할 수 있습니다. 보관된 조직은 예를 들어 전이성 질환의 진단을 확립할 때 얻은 핵심 바늘 생검일 수 있습니다. 또는 예를 들어, 전이성 질환을 확인하기 전에 얻은 수술 표본. 보관된 조직은 전체 분자 검사를 위한 충분한 조직이 있는 한 사용할 수 있습니다. 중요한 것은 보관된 충분한 조직이 테스트에 사용 가능하더라도 환자는 2차 요법을 시작하기 전에 생체 외 분석을 위한 새로운 조직을 얻기 위해 새로운 생검을 받아야 한다는 것입니다.

그런 다음 환자는 다음에 자세히 설명된 대로 종양 검사를 받게 됩니다. 환자가 종양 검사를 받았지만 MRP에서 결정한 치료 계획 이전에 1차 치료에서 질병이 진행된 경우 환자는 선별 실패로 간주되어 교체됩니다.

그런 다음 프로파일링을 위해 적절한 조직을 사용할 수 있는 모든 환자에 대해 MRP 결정 치료 계획이 개발됩니다. MRP 결정 치료 계획을 결정하는 이 프로세스는 치료 의사에게 공개되지 않습니다(즉, 각 치료 의사는 자신의 환자에 대한 MTT 결정에 관여하지 않습니다). 그러나 일단 계획이 사용 가능해지면 환자는 MTT 또는 SOC로 무작위 배정(그림 4 참조):

환자는 1차 치료를 받는 동안 면밀히 모니터링됩니다. MTT에 무작위 배정된 환자의 경우, MRP가 결정한 치료 계획은 치료 의사에게 눈가림이 해제되고 필요한 경우 오프라벨 요법에 대한 접근을 포함하여 MTT 준비가 시작될 수 있습니다. SOC 요법에 무작위 배정된 환자는 치료 의사가 초기에 권장하는 SOC 치료를 받게 됩니다.

환자가 1차 요법에서 질병 진행을 경험하면 무작위 배정에 따라 2차 요법으로 MTT 대 SOC를 받게 됩니다. 두 그룹의 환자는 질병 진행 또는 치료 불내성(필요에 따라 용량 및 일정 수정)까지 2차 치료를 받게 됩니다. 반응 평가는 치료 시작 시점부터 결정된 대로 약 8주마다(달력 기준) 실시됩니다. 모든 환자는 질병 진행 시 반복 종양 생검을 받을 수 있는 옵션을 갖게 됩니다.

SOC 요법을 받는 환자가 2차 요법에서 진행성 질환을 경험하면 MRP 결정 치료 계획은 치료 의사에게 눈가림이 해제되고 MTT 요법은 3차 요법(MTT와 교차)으로 투여될 수 있습니다. 3차 요법은 또한 3차 요법이 필요한 시점에 이러한 결과를 사용할 수 있는 경우 생체 외에서 테스트한 환자 종양 샘플(아래에 자세히 설명됨)에 대한 상관 분석을 통합할 수 있습니다. 이는 전체 생존 평가에 영향을 미칠 수 있으므로 1차 종점은 4개월째 질병 진행(PFS4mos)이고 1차 목표는 MTT 치료 대 SOC 치료 환자의 PFS4mos를 비교하는 것입니다. 우리는 MTT가 PFS4mos를 SOC에 대해 50%(과거 데이터 기반)에서 75% 이상으로 개선할 것이라는 가설을 세웁니다. 0.05의 단측 유의 수준과 매월 4명의 환자 발생률을 가정할 때(위험비(HR) = 0.5) PFS4mos의 개선을 50%에서 ≥75%(위험비(HR) = 0.5)로 감지할 수 있는 80% 검정력이 있을 것으로 예상합니다(참조: 아래 통계).

주목할 점은 치료 의사가 2차 MTT 요법으로 질병이 진행되는 환자를 위해 3차 요법을 선택하기 위해 분자 데이터를 통합하도록 선택할 수 있다는 것입니다. CRC, 오가노이드 및 제브라피시 아바타를 포함한 체외에서 환자 종양 샘플의 진행 중인 분석 및 테스트 결과는 환자가 3차 요법을 필요로 하는 시점에 제공될 수 있습니다. 그렇다면 치료 의사는 이러한 분석 결과를 3차 요법에 대한 결정 계획에 통합할 수 있습니다. 이 환자들은 생존을 위해 종단적으로 계속 추적될 것이지만, "교차" 그룹과 3차 치료 결과의 공식적인 비교는 없을 것입니다.