軟部肉腫におけるTAK-228（MLN0128）の研究

包含基準:

• この試験には 2 段階の選択基準があります。

ステップ 1 包含基準

1. 18歳以上の男性または女性患者。
2. 患者は進行中の局所進行肉腫または転移性肉腫の診断を受けている必要があります。 次のサブタイプ（ゲノム的に複雑と見なされる）が対象となります：平滑筋肉腫（高分化型または低分化型）、未分化多形肉腫、粘液線維肉腫、多形性横紋筋肉腫、多形性脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、血管肉腫または骨格外骨肉腫。 その他の潜在的にゲノム的に複雑な軟部組織肉腫 (STS) のサブタイプは、主任研究者との話し合いの後、ケースバイケースで含まれる場合があります。
3. -セクション15で詳細に説明されている、RECIST 1.1基準による測定可能な疾患（以前の放射線照射野外または以前の放射線照射野内で進行した少なくとも1つの標的病変）。
4. 放射線画像による疾患の進行（登録から6か月以内にRECIST v1.1によるサイズの10％増加）または新しい病変の存在。
5. -進行した疾患に対して少なくとも1つの以前の全身療法を受けている必要があります（治癒設定でのアジュバント/ネオアジュバント療法は含まれません）。
6. 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス 0-2。

7. 次のように適切な避妊を行ってください。

   女性のための：

   -スクリーニング訪問の少なくとも1年前の閉経後、または 外科的に無菌、または 出産の可能性がある場合は、署名の時点から、1つの効果的な避妊方法と1つの追加の（バリア）方法を同時に実践することに同意します90 日間 (またはそれ以上、地域のラベル表示 [例: United Surgical Partners Internationals (USPI)、Summary of Product Characteristics (SmPC) など;]) 治験薬の最後の投与後、または真の禁酒を実践することに同意する、これが患者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合 (定期的な禁欲 [例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法] と離脱、殺精子剤のみ、および授乳性無月経は、避妊の許容される方法ではありません。 女性用と男性用のコンドームを一緒に使用しないでください。)

   非常に効果的な方法:

   子宮内避妊器具 (IUD) ホルモン (経口避妊薬/経口避妊薬、注射可能な避妊薬、避妊パッチ、または避妊インプラント)

   その他の効果的な方法:

   殺精子剤を含むラテックスコンドームダイアフラム。子宮頸部キャップ;スポンジ

   男性の場合、たとえ外科的に不妊手術を行ったとしても (すなわち、精管切除後の状態)、次のことを行う必要があります。

   -治験治療期間全体および治験薬の最終投与後120日まで、非常に効果的なバリア避妊を実践することに同意する、またはこれが患者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合、真の禁欲を実践することに同意する（定期的な禁欲[例えば、カレンダー、排卵、症候性体温、女性パートナーの排卵後の方法] および離脱、殺精子剤のみ、および授乳性無月経は、避妊の許容される方法ではありません。 女性用と男性用のコンドームを一緒に使用しないでください。)

   -この研究の過程で精子を提供しないことに同意する、または治験薬の最後の投与を受けてから120日後

8. 以下に指定されている臨床検査値のスクリーニング：

   a) 以下と一致する骨髄予備: i.絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 x 10(9)/L; ii. 血小板数 ≥ 100 x 10(9)/L; iii. 治験薬投与前１週間以内に輸血なしでヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ ｂ）肝臓： ｉ．総ビリルビン ≤ 1.5 x 正常値の上限 (ULN)、 ii. トランスアミナーゼ (アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ/血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ (AST/SGOT) およびアラニンアミノトランスフェラーゼ/血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ (ALT/SGPT) ≤ 2.5 x ULN (肝転移がある場合は ≤ 5 x ULN); c) 腎臓: クレアチニンクリアランス ≥ Cockcroft-Gault 推定値または尿収集 (12 または 24 時間) に基づく 50 mL/分。 d) 代謝: i.糖化ヘモグロビン (HbA1c) ≤ 7.0%、ii. 空腹時血清グルコース≦１３０ｍｇ／ｄＬ ｉｉｉ． 空腹時トリグリセリド ≤ 300 mg/dL

9. 経口薬を飲み込む能力。
10. 将来の医療を害することなく患者がいつでも同意を撤回できることを理解した上で、標準的な医療の一部ではない研究関連の手順を実施する前に、自発的な書面による同意を与える必要があります。

11. 脳転移の病歴がある患者は、以下のすべての基準が満たされている場合、研究に適格です。

    1. 治療済みの脳転移
    2. 治療後3ヶ月以上病気の進行や出血の証拠がない
    3. TAK-228の初回投与前の4週間のデキサメタゾンによる治療中止
    4. デキサメタゾンまたは抗てんかん薬の継続的な必要性はありません

ステップ 2 包含基準: ステップ 1 の包含および除外基準を満たした後、満たす必要があります。

1. 腫瘍は、PI3K/AKT/mTOR 経路の調節不全を持っている必要があります。 この研究の目的のために、患者は PTEN タンパク質またはゲノム損失、またはホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸 3-キナーゼ、触媒サブユニット アルファ (PIK3CA)/ホスファターゼおよびテンシン ホモログ (PTEN) 変異を持っている必要があります。 患者は、十分な保存組織を提供する意思がなければなりません。 これが利用できない場合は、生検用の新鮮な腫瘍が必要です。 患者の腫瘍が商業的手段を通じて PTEN/PIK3CA の状態について分析された場合、患者の適格性と追加の組織の必要性は、主治医によってケースバイケースで決定されます。

除外基準:

• ステップ 1 除外基準

  1. -制御されていない肺疾患、活動性中枢神経系疾患、活動性感染症、または研究への患者の参加を損なう可能性のあるその他の状態など、臨床的に重要な合併症。
  2. 既知のヒト免疫不全ウイルス感染。
  3. -既知のB型肝炎表面抗原陽性、または既知または疑われる活動性C型肝炎感染。
  4. -研究者の意見では、このプロトコルによる治療の完了を潜在的に妨げる可能性のある深刻な医学的または精神医学的疾患。
  5. -治験薬の初回投与前2年以内に別の悪性腫瘍の診断または治療を受けた、または以前に別の悪性腫瘍と診断され、残存疾患の証拠がある。 非黒色腫皮膚がんまたは上皮内がんの患者は、完全切除を受けた場合、除外されません。
  6. 授乳中または妊娠中。
  7. -以前の胃腸（GI）手術、GI疾患、またはTAK-228の吸収を変更する可能性のある未知の理由による吸収不良の症状。 また、腸気孔​​のある患者も除外されます。
  8. -治験薬の初回投与前21日以内の治験薬、放射線療法、手術、腫瘍塞栓術、化学療法または免疫療法による治療。 -生物学的またはホルモン療法の場合 治験薬の初回投与前の14日または薬物の5半減期（どちらか長い方）以内。

  9. -薬物の初回投与前の過去6か月以内の次のいずれかの病歴：

     1. 治療を必要とする狭心症や動脈血行再建術を含む虚血性心筋イベント
     2. 一過性脳虚血発作および動脈血行再建術を含む虚血性脳血管イベント
     3. -強心サポート（ジゴキシンを除く）または深刻な（制御されていない）心臓不整脈（心房粗動/細動、心室細動または心室頻脈を含む）の必要性
     4. リズムをコントロールするためのペースメーカーの配置
     5. ニューヨーク心臓協会 (NYHA) クラス III または IV の心不全
     6. 肺塞栓症

  10. -以下を含む重大な活動性心血管または肺疾患：

      1. -制御されていない高血圧（すなわち、収縮期血圧> 180 mm Hg、拡張期血圧> 95 mm Hg）。 Cycle1 Day 1の前に高血圧を制御するための降圧剤の使用は許可されています。
      2. 肺高血圧症
      3. -制御されていない喘息または動脈血ガス分析または室内空気のパルスオキシメトリーによるO2飽和度が90％未満
      4. 重大な弁膜症;医学的介入による症状管理とは無関係の画像検査による重度の逆流または狭窄、または弁置換歴
      5. 医学的に重要な（症候性）徐脈
      6. -埋め込み型心臓除細動器を必要とする不整脈の病歴
      7. -レート補正されたQT間隔（QTc）のベースライン延長（例：480ミリ秒を超えるQTc間隔の繰り返しの実証、または先天性QT延長症候群の病歴、またはtorsades de pointes）
  11. グリコシル化ヘモグロビン (HbA1c) >7% として定義されるコントロール不良の糖尿病;コルチコステロイド投与または妊娠糖尿病による一過性耐糖能障害の病歴のある患者は、他のすべての包含/除外基準が満たされている場合、この研究に登録できます。
  12. -シトクロムP450（CYP）3A4、CYP2C19またはCYP2C9の強力な阻害剤および/または誘導剤による治療 治験薬の初回投与前の1週間以内。
  13. -全身性コルチコステロイド（IVまたは経口ステロイド、吸入器または低用量ホルモン補充療法を除く）の投与前1週間以内の患者 治験薬の初回投与。
  14. -プロトンポンプ阻害剤（PPI）の毎日または慢性的な使用、および/または治験薬の最初の投与を受ける前の7日以内にPPIを服用した。