Undersøgelse af TAK-228 (MLN0128) i blødt vævssarkom

Inklusionskriterier:

• Dette forsøg har totrins inklusionskriterier.

Trin 1 Inklusionskriterier

1. Mandlige eller kvindelige patienter 18 år eller ældre.
2. Patienter skal have en diagnose af et lokalt fremskredent eller metastatisk sarkom, der er i fremskridt. Følgende undertyper (betragtes som genomisk komplekse) vil være berettigede: leiomyosarkom (veldifferentieret eller dårligt differentieret), udifferentieret pleomorft sarkom, myxofibrosarkom, pleomorft rhabdomyosarkom, pleomorft liposarkom, malignt peripheral ostekamus eller peripheral ostekamus. Andre potentielt genomisk komplekse blødvævssarkomer (STS) subtyper kan inkluderes fra sag til sag efter drøftelse med den primære investigator.
3. Målbar sygdom ved RECIST 1.1-kriterier (mindst én mållæsion uden for tidligere strålingsfelter eller udviklet sig inden for et tidligere strålefelt), beskrevet detaljeret i afsnit 15.
4. Sygdomsprogression ved røntgenbillede (10 % stigning i størrelse med RECIST v1.1 inden for 6 måneder efter registrering) eller tilstedeværelse af nye læsioner.
5. Skal have modtaget mindst 1 tidligere systemisk behandling for fremskreden sygdom (omfatter ikke adjuverende/neoadjuverende behandling i en kurativ setting).
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-2.

7. Tilstrækkelig prævention som følger:

   For kvinder:

   Postmenopausale i mindst 1 år før screeningsbesøget, ELLER kirurgisk sterile, ELLER Hvis de er i den fødedygtige alder, skal du acceptere at praktisere 1 effektiv præventionsmetode og 1 yderligere (barriere)metode på samme tid fra underskrivelsestidspunktet det informerede samtykke gennem 90 dage (eller længere, som påbudt af lokal mærkning [f.eks. United Surgical Partners Internationals (USPI), produktresumé (SmPC) osv.]) efter den sidste dosis af studielægemidlet ELLER accepterer at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil (Periodisk) abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermiske, postovulationsmetoder] og abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder. Kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen.)

   Meget effektive metoder:

   Intrauterine anordninger (IUD) Hormonelle (p-piller/orale præventionsmidler, injicerbare præventionsmidler, præventionsplastre eller præventionsimplantater)

   Andre effektive metoder:

   Latex kondomer Diafragma med sæddræbende middel; Cervikal hætte; Svamp

   For mænd, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status efter vasektomi), skal de:

   Accepter at praktisere højeffektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, ELLER acceptere at praktisere ægte abstinens, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil (Periodisk abstinens [ fx kalender, ægløsning, symptomtermisk, postovulationsmetoder for den kvindelige partner] og abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder. Kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen.)

   Accepter ikke at donere sæd i løbet af denne undersøgelse eller 120 dage efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidlet

8. Screening af kliniske laboratorieværdier som specificeret nedenfor:

   a) Knoglemarvsreserve i overensstemmelse med: i. absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10(9)/L; ii. blodpladetal ≥ 100 x 10(9)/L; iii. hæmoglobin ≥ 9 g/dL uden transfusion inden for 1 uge forud for administration af undersøgelseslægemiddel b) Lever: i. total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), ii. transaminaser (aspartataminotransferase/serumglutamin-oxaloeddiketransaminase (AST/SGOT) og alaninaminotransferase/serumglutamin-pyruvic transaminase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN, hvis leverrensemetastaser er til stede ≥in cin)); 50 ml/min baseret enten på Cockcroft-Gault-estimat eller baseret på urinopsamling (12 eller 24 timer); d) Metabolisk: i. Glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) ≤ 7,0 %, ii. fastende serumglukose ≤ 130 mg/dL iii. fastende triglycerider ≤ 300 mg/dL

9. Evne til at sluge oral medicin.
10. Frivilligt skriftligt samtykke skal gives før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af standard medicinsk behandling, med den forståelse, at samtykket til enhver tid kan trækkes tilbage af patienten uden at det berører fremtidig lægebehandling.

11. Patienter, der har en historie med hjernemetastaser, er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt:

    1. Hjernemetastaser, som er blevet behandlet
    2. Ingen tegn på sygdomsprogression i ≥ 3 måneder eller blødning efter behandling
    3. Off-behandling med dexamethason i 4 uger før administration af den første dosis af TAK-228
    4. Ingen løbende krav om dexamethason eller antiepileptika

Trin 2 Inklusionskriterier: Skal opfyldes efter opfyldelse af trin1 inklusions- og eksklusionskriterier.

1. Tumor skal have dysregulering af PI3K/AKT/mTOR-vejen. Til formålet med denne undersøgelse skal patienter have enten PTEN-protein eller genomisk tab eller phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat 3-kinase, katalytisk subunit alfa (PIK3CA)/phosphatase og tensin homolog (PTEN) mutation. Patienterne skal være villige til at levere tilstrækkeligt arkivvæv. Hvis dette ikke er tilgængeligt, kræves frisk tumor til biopsi. I tilfælde af, at en patient har fået analyseret tumor for PTEN/PIK3CA-status gennem kommercielle midler, vil deres berettigelse og behov for yderligere væv blive bestemt fra sag til sag af den primære investigator.

Ekskluderingskriterier:

• Trin 1 Eksklusionskriterier

  1. Enhver klinisk signifikant comorbiditet, såsom ukontrolleret lungesygdom, aktiv centralnervesystemsygdom, aktiv infektion eller enhver anden tilstand, der kan kompromittere patientens deltagelse i undersøgelsen.
  2. Kendt human immundefekt virusinfektion.
  3. Kendt hepatitis B overflade antigen-positiv eller kendt eller mistænkt aktiv hepatitis C infektion.
  4. Enhver alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der efter efterforskerens mening potentielt kan forstyrre afslutningen af ​​behandlingen i henhold til denne protokol.
  5. Diagnosticeret eller behandlet for en anden malignitet inden for 2 år før administration af den første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller tidligere diagnosticeret med en anden malignitet og har tegn på resterende sygdom. Patienter med ikke-melanom hudkræft eller carcinom in situ af enhver type er ikke udelukket, hvis de har gennemgået fuldstændig resektion.
  6. Amning eller gravid.
  7. Manifestationer af malabsorption på grund af tidligere gastrointestinal (GI) kirurgi, GI-sygdom eller af en ukendt årsag, der kan ændre absorptionen af ​​TAK-228. Derudover er patienter med enterisk stomata også udelukket.
  8. Behandling med eventuelle undersøgelsesprodukter, strålebehandling, kirurgi, tumorembolisering, kemoterapi eller immunterapi inden for 21 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Til biologisk eller hormonbehandlingsbehandling inden for 14 dage eller fem halveringstider af et lægemiddel (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

  9. Anamnese med nogen af ​​følgende inden for de sidste 6 måneder før administration af den første dosis af lægemidlet:

     1. Iskæmisk myokardiehændelse, herunder angina, der kræver behandling og arterierevaskulariseringsprocedurer
     2. Iskæmisk cerebrovaskulær hændelse, herunder forbigående iskæmisk anfald og arterierevaskulariseringsprocedurer
     3. Krav til inotrop støtte (undtagen digoxin) eller alvorlig (ukontrolleret) hjertearytmi (inklusive atrieflimmer/flimmer, ventrikulær fibrillering eller ventrikulær takykardi)
     4. Placering af en pacemaker til kontrol af rytmen
     5. New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt
     6. Lungeemboli

  10. Betydelig aktiv kardiovaskulær eller lungesygdom, herunder:

      1. Ukontrolleret hypertension (dvs. systolisk blodtryk >180 mm Hg, diastolisk blodtryk >95 mm Hg). Brug af antihypertensiva til at kontrollere hypertension før cyklus 1 dag 1 er tilladt.
      2. Pulmonal hypertension
      3. Ukontrolleret astma eller O2-mætning < 90 % ved arteriel blodgasanalyse eller pulsoximetri på rumluft
      4. Betydelig klapsygdom; alvorlig regurgitation eller stenose ved billeddannelse uafhængig af symptomkontrol med medicinsk intervention eller historie med ventiludskiftning
      5. Medicinsk signifikant (symptomatisk) bradykardi
      6. Historie om arytmi, der kræver en implanterbar hjertedefibrillator
      7. Baseline forlængelse af det hastighedskorrigerede QT-interval (QTc) (f.eks. gentagen demonstration af QTc-interval >480 millisekunder, eller historie med medfødt langt QT-syndrom eller torsades de pointes)
  11. Dårligt kontrolleret diabetes mellitus defineret som glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) >7%; Patienter med en anamnese med forbigående glukoseintolerance på grund af kortikosteroidadministration eller svangerskabsdiabetes kan inkluderes i denne undersøgelse, hvis alle andre inklusions-/eksklusionskriterier er opfyldt.
  12. Behandling med stærke hæmmere og/eller inducere af cytochrom P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 eller CYP2C9 inden for 1 uge forud for den første dosis af forsøgslægemidlet.
  13. Patienter, der får systemiske kortikosteroider (enten IV eller orale steroider, eksklusive inhalatorer eller lavdosis hormonsubstitutionsterapi) inden for 1 uge før administration af den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
  14. Daglig eller kronisk brug af en protonpumpehæmmer (PPI) og/eller at have taget en PPI inden for 7 dage før modtagelse af den første dosis af undersøgelseslægemidlet.