Studie van TAK-228 (MLN0128) in wekedelensarcomen

Inclusiecriteria:

• Deze proef heeft inclusiecriteria in twee stappen.

Stap 1 Inclusiecriteria

1. Mannelijke of vrouwelijke patiënten van 18 jaar of ouder.
2. Patiënten moeten een diagnose hebben van een lokaal gevorderd of gemetastaseerd sarcoom dat voortschrijdt. De volgende subtypen (die als genomisch complex worden beschouwd) komen in aanmerking: leiomyosarcoom (goed gedifferentieerd of slecht gedifferentieerd), ongedifferentieerd pleomorf sarcoom, myxofibrosarcoom, pleomorf rhabdomyosarcoom, pleomorf liposarcoom, kwaadaardige perifere zenuwschedetumor, angiosarcoom of extraskeletaal osteosarcoom. Andere mogelijk genomisch complexe wekedelensarcomen (STS)-subtypen kunnen per geval worden opgenomen na overleg met de hoofdonderzoeker.
3. Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1-criteria (ten minste één doellaesie buiten eerdere stralingsvelden of progressie binnen een eerder stralingsveld), in detail beschreven in sectie 15.
4. Progressie van de ziekte door radiografische beeldvorming (10% toename in grootte door RECIST v1.1 binnen 6 maanden na registratie) of aanwezigheid van nieuwe laesies.
5. Moet ten minste 1 eerdere systemische therapie hebben gekregen voor gevorderde ziekte (omvat geen adjuvante/neoadjuvante therapie in een curatieve setting).
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-2.

7. Adequate anticonceptie als volgt:

   Voor dames:

   Minstens 1 jaar postmenopauzaal vóór het screeningsbezoek, OF Chirurgisch steriel, OF Als ze zwanger kunnen worden, ermee instemmen om tegelijkertijd 1 effectieve anticonceptiemethode en 1 aanvullende (barrière)methode toe te passen vanaf het moment van ondertekening de geïnformeerde toestemming gedurende 90 dagen (of langer, zoals voorgeschreven door lokale etikettering [bijv. United Surgical Partners Internationals (USPI), Summary of Product Characteristics (SmPC), etc;]) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel OF ermee instemmen om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de patiënt (Periodic onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden] en onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Vrouwen- en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt.)

   Zeer effectieve methoden:

   Intra-uteriene apparaten (IUD) Hormonaal (anticonceptiepillen/orale anticonceptiva, injecteerbare anticonceptiva, anticonceptiepleisters of anticonceptie-implantaten)

   Andere effectieve methoden:

   Latexcondooms Diafragma met zaaddodend middel; Cervicale kap; spons

   Voor mannen, zelfs als ze chirurgisch zijn gesteriliseerd (dwz status na vasectomie), moeten ze:

   Stem ermee in om zeer effectieve barrière-anticonceptie toe te passen gedurende de gehele studiebehandelingsperiode en tot 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, OF stem ermee in om echte onthouding toe te passen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de patiënt (periodieke onthouding). bijv. kalender, ovulatie, symptothermische, postovulatiemethoden voor de vrouwelijke partner] en onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Vrouwen- en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt.)

   Ga ermee akkoord geen sperma te doneren tijdens deze studie of 120 dagen na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel

8. Screening van klinische laboratoriumwaarden zoals hieronder gespecificeerd:

   a) Beenmergreserve in overeenstemming met: i. absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10(9)/l; ii. aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 10(9)/L; iii. hemoglobine ≥ 9 g/dL zonder transfusie binnen 1 week voorafgaand aan toediening van het onderzoeksgeneesmiddel b) Lever: i. totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), ii. transaminasen (aspartaataminotransferase/serum glutaminezuuroxaalzuurtransaminase (AST/SGOT) en alanineaminotransferase/serumglutamaatpyruvaattransaminase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn); c) Nier: creatinineklaring ≥ 50 ml/min op basis van een schatting van Cockcroft-Gault of op basis van urineverzameling (12 of 24 uur); d) Metabool: i. Geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) ≤ 7,0%, ii. nuchtere serumglucose ≤ 130 mg/dL iii. nuchtere triglyceriden ≤ 300 mg/dL

9. Mogelijkheid om orale medicatie in te slikken.
10. Vrijwillige schriftelijke toestemming moet worden gegeven vóór uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de standaard medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de patiënt kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg.

11. Patiënten met een voorgeschiedenis van hersenmetastasen komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende criteria wordt voldaan:

    1. Hersenmetastasen die behandeld zijn
    2. Geen bewijs van ziekteprogressie gedurende ≥ 3 maanden of bloeding na behandeling
    3. Niet-behandeling met dexamethason gedurende 4 weken vóór toediening van de eerste dosis TAK-228
    4. Geen voortdurende behoefte aan dexamethason of anti-epileptica

Stap 2 opnamecriteria: Moet worden voldaan na het voldoen aan stap 1 opname- en uitsluitingscriteria.

1. Tumor moet ontregeling van de PI3K/AKT/mTOR-route hebben. Voor de doeleinden van deze studie moeten patiënten PTEN-eiwit of genomisch verlies hebben, of fosfatidylinositol-4,5-bisfosfaat-3-kinase, katalytische subeenheid alfa (PIK3CA)/fosfatase en tensine homoloog (PTEN) mutatie. Patiënten moeten bereid zijn om voldoende archiefmateriaal te verstrekken. Als dit niet beschikbaar is, is een nieuwe tumor voor biopsie vereist. In het geval dat een patiënt op commerciële wijze een tumor heeft laten analyseren op PTEN/PIK3CA-status, zal de hoofdonderzoeker van geval tot geval bepalen of hij in aanmerking komt en behoefte heeft aan extra weefsel.

Uitsluitingscriteria:

• Stap 1 Uitsluitingscriteria

  1. Elke klinisch significante comorbiditeit, zoals ongecontroleerde longziekte, actieve ziekte van het centrale zenuwstelsel, actieve infectie of enige andere aandoening die de deelname van de patiënt aan het onderzoek in gevaar kan brengen.
  2. Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus.
  3. Bekende hepatitis B-oppervlakte-antigeenpositieve, of bekende of vermoede actieve hepatitis C-infectie.
  4. Elke ernstige medische of psychiatrische ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk de voltooiing van de behandeling volgens dit protocol zou kunnen verstoren.
  5. Gediagnosticeerd of behandeld voor een andere maligniteit binnen 2 jaar vóór toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of eerder gediagnosticeerd met een andere maligniteit en enig bewijs van resterende ziekte. Patiënten met niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ van welk type dan ook worden niet uitgesloten als ze een volledige resectie hebben ondergaan.
  6. Borstvoeding of zwanger.
  7. Manifestaties van malabsorptie als gevolg van eerdere gastro-intestinale (GI) chirurgie, GI-ziekte of om een ​​onbekende reden die de absorptie van TAK-228 kan veranderen. Daarnaast zijn ook patiënten met enterische huidmondjes uitgesloten.
  8. Behandeling met alle onderzoeksproducten, bestralingstherapie, chirurgie, tumorembolisatie, chemotherapie of immunotherapie binnen 21 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Voor behandeling met biologische of hormonale therapie binnen 14 dagen of vijf halfwaardetijden van een geneesmiddel (welke van de twee het langst is) vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

  9. Geschiedenis van een van de volgende in de laatste 6 maanden vóór toediening van de eerste dosis van het geneesmiddel:

     1. Ischemische myocardiale gebeurtenis, waaronder angina pectoris waarvoor therapie nodig is en revascularisatieprocedures van de slagader
     2. Ischemische cerebrovasculaire gebeurtenis, inclusief voorbijgaande ischemische aanval en arteriële revascularisatieprocedures
     3. Vereiste voor inotrope ondersteuning (exclusief digoxine) of ernstige (ongecontroleerde) hartritmestoornissen (waaronder atriumflutter/fibrillatie, ventrikelfibrillatie of ventriculaire tachycardie)
     4. Plaatsing van een pacemaker voor controle van het ritme
     5. New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV hartfalen
     6. Longembolie

  10. Significante actieve cardiovasculaire of longziekte, waaronder:

      1. Ongecontroleerde hypertensie (d.w.z. systolische bloeddruk >180 mm Hg, diastolische bloeddruk >95 mm Hg). Het gebruik van antihypertensiva om hypertensie onder controle te krijgen vóór cyclus 1 dag 1 is toegestaan.
      2. Pulmonale hypertensie
      3. Ongecontroleerde astma of O2-verzadiging < 90% door arteriële bloedgasanalyse of pulsoximetrie op kamerlucht
      4. Aanzienlijke klepziekte; ernstige regurgitatie of stenose door middel van beeldvorming onafhankelijk van symptoomcontrole met medische interventie, of voorgeschiedenis van klepvervanging
      5. Medisch significante (symptomatische) bradycardie
      6. Geschiedenis van aritmie waarvoor een implanteerbare hartdefibrillator nodig was
      7. Baseline verlenging van het frequentie-gecorrigeerde QT-interval (QTc) (bijv. herhaalde demonstratie van QTc-interval >480 milliseconden, of voorgeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom, of torsades de pointes)
  11. Slecht gecontroleerde diabetes mellitus gedefinieerd als geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) >7%; patiënten met een voorgeschiedenis van voorbijgaande glucose-intolerantie als gevolg van toediening van corticosteroïden of zwangerschapsdiabetes kunnen in deze studie worden opgenomen als aan alle andere inclusie-/exclusiecriteria is voldaan.
  12. Behandeling met sterke remmers en/of inductoren van cytochroom P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 of CYP2C9 binnen 1 week voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
  13. Patiënten die systemische corticosteroïden krijgen (IV of orale steroïden, met uitzondering van inhalatoren of laaggedoseerde hormoonsubstitutietherapie) binnen 1 week vóór toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
  14. Dagelijks of chronisch gebruik van een protonpompremmer (PPI) en/of het hebben van een PPI binnen 7 dagen voor het ontvangen van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.