Studie av TAK-228 (MLN0128) i bløtvevssarkomer

Inklusjonskriterier:

• Denne utprøvingen har to-trinns inklusjonskriterier.

Trinn 1 Inkluderingskriterier

1. Mannlige eller kvinnelige pasienter 18 år eller eldre.
2. Pasienter må ha en diagnose på et lokalt avansert eller metastatisk sarkom som utvikler seg. Følgende undertyper (betraktes som genomisk komplekse) vil være kvalifiserte: leiomyosarkom (godt differensiert eller dårlig differensiert), udifferensiert pleomorft sarkom, myxofibrosarkom, pleomorft rabdomyosarkom, pleomorft liposarkom, malignt periferisk nervøst svulst, angiecomos nervøstsvulst. Andre potensielt genomisk komplekse bløtvevssarkomer (STS) subtyper kan inkluderes fra sak til sak etter diskusjon med hovedetterforskeren.
3. Målbar sykdom ved RECIST 1.1-kriterier (minst én mållesjon utenfor tidligere strålefelt eller utviklet seg innenfor et tidligere strålefelt), beskrevet i detalj i avsnitt 15.
4. Progresjon av sykdom ved røntgenundersøkelse (10 % økning i størrelse med RECIST v1.1 innen 6 måneder etter registrering) eller tilstedeværelse av nye lesjoner.
5. Må ha mottatt minst 1 tidligere systemisk behandling for avansert sykdom (inkluderer ikke adjuvant/neoadjuvant behandling i en kurativ setting).
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-2.

7. Tilstrekkelig prevensjon som følger:

   For kvinner:

   Postmenopausal i minst 1 år før screeningbesøket, ELLER kirurgisk sterile, ELLER Hvis de er i fertil alder, godta å praktisere 1 effektiv prevensjonsmetode og 1 ekstra (barriere)metode samtidig fra signeringstidspunktet det informerte samtykket gjennom 90 dager (eller lenger, som påbudt av lokal merking [f.eks. United Surgical Partners Internationals (USPI), preparatomtale (SmPC), etc;]) etter siste dose av studiemedikamentet ELLER samtykker i å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten (Periodisk) abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder] og abstinenser, kun spermicider og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Kondomer for kvinner og menn bør ikke brukes sammen.)

   Svært effektive metoder:

   Intrauterine enheter (IUD) Hormonelle (p-piller/orale prevensjonsmidler, injiserbare prevensjonsmidler, prevensjonsplaster eller prevensjonsimplantater)

   Andre effektive metoder:

   Latex Kondomer Diafragma med spermicid; Cervikal hette; Svamp

   For menn, selv om de er kirurgisk steriliserte (dvs. status etter vasektomi), må de:

   Godta å praktisere svært effektiv barriereprevensjon under hele studiens behandlingsperiode og gjennom 120 dager etter siste dose av studiemedikamentet, ELLER godta å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten (Periodisk abstinens [ f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermisk, postovulasjonsmetoder for den kvinnelige partneren] og abstinenser, kun spermicider og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Kondomer for kvinner og menn bør ikke brukes sammen.)

   Godta å ikke donere sæd i løpet av denne studien eller 120 dager etter å ha mottatt sin siste dose med studiemedisin

8. Screening av kliniske laboratorieverdier som spesifisert nedenfor:

   a) Benmargsreserve i samsvar med: i. absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 10(9)/L; ii. blodplateantall ≥ 100 x 10(9)/L; iii. hemoglobin ≥ 9 g/dL uten transfusjon innen 1 uke før studiemedikamentadministrasjon b) Lever: i. total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN), ii. transaminaser (aspartataminotransferase/serumglutaminoksaloeddiktransaminase (AST/SGOT) og alaninaminotransferase/serumglutamisk pyruvic transaminase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN hvis leverrensemetastaser er tilstede ≥in)); 50 ml/min basert enten på Cockcroft-Gault-estimat eller basert på urinsamling (12 eller 24 timer); d) Metabolsk: i. Glykosylert hemoglobin (HbA1c) ≤ 7,0 %, ii. fastende serumglukose ≤ 130 mg/dL iii. fastende triglyserider ≤ 300 mg/dL

9. Evne til å svelge orale medisiner.
10. Frivillig skriftlig samtykke må gis før gjennomføring av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av standard medisinsk behandling, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av pasienten når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling.

11. Pasienter som har en historie med hjernemetastaser er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt:

    1. Hjernemetastaser som er behandlet
    2. Ingen tegn på sykdomsprogresjon i ≥ 3 måneder eller blødning etter behandling
    3. Utenfor behandling med deksametason i 4 uker før administrasjon av første dose TAK-228
    4. Ingen pågående krav til deksametason eller antiepileptika

Trinn 2 Inklusjonskriterier: Må oppfylles etter oppfyllelse av trinn 1 inkluderings- og eksklusjonskriterier.

1. Tumor må ha dysregulering av PI3K/AKT/mTOR-veien. For formålet med denne studien må pasienter ha enten PTEN-protein eller genomisk tap, eller fosfatidylinositol-4,5-bisfosfat 3-kinase, katalytisk subenhet alfa (PIK3CA)/fosfatase og tensin homolog (PTEN) mutasjon. Pasienter må være villige til å gi tilstrekkelig arkivvev. Hvis dette ikke er tilgjengelig, er det nødvendig med ny svulst for biopsi. I tilfelle en pasient har fått analysert svulst for PTEN/PIK3CA-status på kommersielle måter, vil deres berettigelse og behov for ytterligere vev bli bestemt fra sak til sak av hovedetterforskeren.

Ekskluderingskriterier:

• Trinn 1 Ekskluderingskriterier

  1. Alle klinisk signifikante komorbiditeter, slik som ukontrollert lungesykdom, aktiv sentralnervesystemsykdom, aktiv infeksjon eller enhver annen tilstand som kan kompromittere pasientens deltakelse i studien.
  2. Kjent humant immunsviktvirusinfeksjon.
  3. Kjent hepatitt B overflateantigenpositiv, eller kjent eller mistenkt aktiv hepatitt C-infeksjon.
  4. Enhver alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom som etter etterforskerens mening potensielt kan forstyrre fullføringen av behandlingen i henhold til denne protokollen.
  5. Diagnostisert eller behandlet for en annen malignitet innen 2 år før administrering av den første dosen av studiemedikamentet, eller tidligere diagnostisert med en annen malignitet og har tegn på gjenværende sykdom. Pasienter med ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ av noen type er ikke ekskludert dersom de har gjennomgått fullstendig reseksjon.
  6. Amming eller gravid.
  7. Manifestasjoner av malabsorpsjon på grunn av tidligere gastrointestinal (GI) kirurgi, GI-sykdom eller av ukjent grunn som kan endre absorpsjonen av TAK-228. I tillegg er pasienter med enterisk stomata også ekskludert.
  8. Behandling med eventuelle undersøkelsesprodukter, strålebehandling, kirurgi, tumorembolisering, kjemoterapi eller immunterapi innen 21 dager før første dose av studiemedikamentet. For biologisk eller hormonell behandlingsbehandling innen 14 dager eller fem halveringstider av et legemiddel (det som er lengst) før den første dosen av studiemedikamentet.

  9. Anamnese med noe av følgende innen de siste 6 månedene før administrering av den første dosen av legemidlet:

     1. Iskemisk myokardhendelse, inkludert angina som krever terapi og arterierevaskulariseringsprosedyrer
     2. Iskemisk cerebrovaskulær hendelse, inkludert forbigående iskemisk angrep og arterierevaskulariseringsprosedyrer
     3. Krav til inotrop støtte (unntatt digoksin) eller alvorlig (ukontrollert) hjertearytmi (inkludert atrieflutter/flimmer, ventrikkelflimmer eller ventrikkeltakykardi)
     4. Plassering av pacemaker for kontroll av rytmen
     5. New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvikt
     6. Lungeemboli

  10. Betydelig aktiv kardiovaskulær eller lungesykdom, inkludert:

      1. Ukontrollert hypertensjon (dvs. systolisk blodtrykk >180 mm Hg, diastolisk blodtrykk >95 mm Hg). Bruk av antihypertensiva for å kontrollere hypertensjon før syklus 1 dag 1 er tillatt.
      2. Pulmonal hypertensjon
      3. Ukontrollert astma eller O2-metning < 90 % ved arteriell blodgassanalyse eller pulsoksymetri på romluft
      4. Betydelig klaffesykdom; alvorlig regurgitasjon eller stenose ved bildediagnostikk uavhengig av symptomkontroll med medisinsk intervensjon, eller historie med ventilerstatning
      5. Medisinsk signifikant (symptomatisk) bradykardi
      6. Historie med arytmi som krever en implanterbar hjertedefibrillator
      7. Grunnlinjeforlengelse av det frekvenskorrigerte QT-intervallet (QTc) (f.eks. gjentatt demonstrasjon av QTc-intervall >480 millisekunder, eller historie med medfødt langt QT-syndrom, eller torsades de pointes)
  11. Dårlig kontrollert diabetes mellitus definert som glykosylert hemoglobin (HbA1c) >7 %; Pasienter med en historie med forbigående glukoseintoleranse på grunn av administrering av kortikosteroider eller svangerskapsdiabetes kan bli registrert i denne studien dersom alle andre inklusjons-/eksklusjonskriterier er oppfylt.
  12. Behandling med sterke hemmere og/eller induktorer av cytokrom P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 eller CYP2C9 innen 1 uke før den første dosen av studiemedikamentet.
  13. Pasienter som får systemiske kortikosteroider (enten IV eller orale steroider, unntatt inhalatorer eller lavdosehormonerstatningsterapi) innen 1 uke før administrering av den første dosen av studiemedikamentet.
  14. Daglig eller kronisk bruk av en protonpumpehemmer (PPI) og/eller å ha tatt en PPI innen 7 dager før du mottar den første dosen av studiemedikamentet.