Studio di TAK-228 (MLN0128) nei sarcomi dei tessuti molli

Criterio di inclusione:

• Questo studio ha criteri di inclusione in due fasi.

Passaggio 1 Criteri di inclusione

1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 18 anni.
2. I pazienti devono avere una diagnosi di sarcoma localmente avanzato o metastatico in progressione. Saranno ammissibili i seguenti sottotipi (considerati genomicamente complessi): leiomiosarcoma (ben differenziato o scarsamente differenziato), sarcoma pleomorfo indifferenziato, mixofibrosarcoma, rabdomiosarcoma pleomorfo, liposarcoma pleomorfo, tumore maligno della guaina del nervo periferico, angiosarcoma o osteosarcoma extrascheletrico. Altri sottotipi di sarcomi dei tessuti molli (STS) potenzialmente genomicamente complessi possono essere inclusi caso per caso dopo una discussione con il ricercatore principale.
3. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 (almeno una lesione target al di fuori dei precedenti campi di radiazioni o in progressione all'interno di un precedente campo di radiazioni), descritta in dettaglio nella sezione 15.
4. Progressione della malattia mediante imaging radiografico (aumento delle dimensioni del 10% secondo RECIST v1.1 entro 6 mesi dalla registrazione) o presenza di nuove lesioni.
5. Deve aver ricevuto almeno 1 precedente terapia sistemica per malattia avanzata (non include la terapia adiuvante/neoadiuvante in un contesto curativo).
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.

7. Contraccezione adeguata come segue:

   Per donne:

   In postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE Sterilità chirurgica, OPPURE Se sono in età fertile, accettano di praticare 1 metodo contraccettivo efficace e 1 metodo aggiuntivo (di barriera), contemporaneamente, dal momento della firma il consenso informato per 90 giorni (o più a lungo, come richiesto dall'etichettatura locale [ad es. United Surgical Partners Internationals (USPI), Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP), ecc;]) dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio OPPURE accettano di praticare una vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente (periodico l'astinenza [ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulazione] e astinenza, solo spermicidi e amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili. I preservativi maschili e femminili non devono essere usati insieme.)

   Metodi altamente efficaci:

   Dispositivi intrauterini (IUD) Ormonali (pillole anticoncezionali/contraccettivi orali, contraccettivi iniettabili, cerotti contraccettivi o impianti contraccettivi)

   Altri metodi efficaci:

   Preservativi in ​​lattice Diaframma con spermicida; Cappuccio cervicale; Spugna

   Per gli uomini, anche se sterilizzati chirurgicamente (es. stato post vasectomia), devono:

   Accettare di praticare una contraccezione di barriera altamente efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio, OPPURE accettare di praticare una vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente (astinenza periodica [ ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulatori per la partner femminile] e astinenza, solo spermicidi e amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili. I preservativi maschili e femminili non devono essere usati insieme.)

   Accetta di non donare lo sperma durante il corso di questo studio o 120 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio

8. Screening dei valori di laboratorio clinici come specificato di seguito:

   a) Riserva di midollo osseo compatibile con: i. conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10(9)/L; ii. conta piastrinica ≥ 100 x 10(9)/L; iii. emoglobina ≥ 9 g/dL senza trasfusione entro 1 settimana precedente la somministrazione del farmaco oggetto dello studio b) Epatico: i. bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN), ii. transaminasi (aspartato aminotransferasi/transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (AST/SGOT) e alanina aminotransferasi/transaminasi glutammico-piruvica sierica (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche); c) Renale: clearance della creatinina ≥ 50 ml/min in base alla stima di Cockcroft-Gault o in base alla raccolta delle urine (12 o 24 ore); d) Metabolico: i. Emoglobina glicosilata (HbA1c) ≤ 7,0%, ii. glicemia a digiuno ≤ 130 mg/dL iii. trigliceridi a digiuno ≤ 300 mg/dL

9. Capacità di deglutire farmaci per via orale.
10. Il consenso volontario scritto deve essere dato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.

11. I pazienti che hanno una storia di metastasi cerebrali sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

    1. Metastasi cerebrali che sono state trattate
    2. Nessuna evidenza di progressione della malattia per ≥ 3 mesi o emorragia dopo il trattamento
    3. Fuori trattamento con desametasone per 4 settimane prima della somministrazione della prima dose di TAK-228
    4. Nessun requisito in corso per desametasone o farmaci antiepilettici

Criteri di inclusione della fase 2: devono essere soddisfatti dopo aver soddisfatto i criteri di inclusione ed esclusione della fase 1.

1. Il tumore deve avere una disregolazione della via PI3K/AKT/mTOR. Ai fini di questo studio, i pazienti devono presentare la proteina PTEN o la perdita genomica o la mutazione fosfatidilinositolo-4,5-bisfosfato 3-chinasi, subunità catalitica alfa (PIK3CA)/fosfatasi e tensina omologa (PTEN). I pazienti devono essere disposti a fornire sufficiente tessuto d'archivio. Se questo non è disponibile è necessario un tumore fresco per la biopsia. Nel caso in cui un paziente abbia avuto un tumore analizzato per lo stato PTEN/PIK3CA attraverso mezzi commerciali, la loro idoneità e necessità di tessuto aggiuntivo saranno determinate caso per caso dal ricercatore principale.

Criteri di esclusione:

• Fase 1 Criteri di esclusione

  1. Qualsiasi co-morbilità clinicamente significativa, come malattia polmonare incontrollata, malattia attiva del sistema nervoso centrale, infezione attiva o qualsiasi altra condizione che potrebbe compromettere la partecipazione del paziente allo studio.
  2. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana nota.
  3. Positività all'antigene di superficie dell'epatite B nota o infezione da epatite C attiva nota o sospetta.
  4. Qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe, a giudizio dello sperimentatore, potenzialmente interferire con il completamento del trattamento secondo questo protocollo.
  5. - Diagnosticato o trattato per un altro tumore maligno entro 2 anni prima della somministrazione della prima dose del farmaco oggetto dello studio, o precedentemente diagnosticato con un altro tumore maligno e con evidenza di malattia residua. I pazienti con cancro della pelle non melanoma o carcinoma in situ di qualsiasi tipo non sono esclusi se sono stati sottoposti a resezione completa.
  6. Allattamento o gravidanza.
  7. Manifestazioni di malassorbimento dovute a precedente intervento chirurgico gastrointestinale (GI), malattia gastrointestinale o per una ragione sconosciuta che può alterare l'assorbimento di TAK-228. Inoltre, sono esclusi anche i pazienti con stomi enterici.
  8. Trattamento con qualsiasi prodotto sperimentale, radioterapia, chirurgia, embolizzazione del tumore, chemioterapia o immunoterapia entro 21 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Per il trattamento di terapia biologica o ormonale entro 14 giorni o cinque emivite di un farmaco (qualunque sia più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio.

  9. Anamnesi di uno qualsiasi dei seguenti eventi negli ultimi 6 mesi prima della somministrazione della prima dose del farmaco:

     1. Evento miocardico ischemico, inclusa l'angina che richiede terapia e procedure di rivascolarizzazione dell'arteria
     2. Evento cerebrovascolare ischemico, inclusi attacchi ischemici transitori e procedure di rivascolarizzazione dell'arteria
     3. Necessità di supporto inotropo (esclusa la digossina) o aritmia cardiaca grave (non controllata) (inclusi flutter/fibrillazione atriale, fibrillazione ventricolare o tachicardia ventricolare)
     4. Posizionamento di un pacemaker per il controllo del ritmo
     5. Insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA).
     6. Embolia polmonare

  10. Malattie cardiovascolari o polmonari attive significative tra cui:

      1. Ipertensione incontrollata (cioè pressione arteriosa sistolica > 180 mm Hg, pressione arteriosa diastolica > 95 mm Hg). È consentito l'uso di agenti antipertensivi per controllare l'ipertensione prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
      2. Ipertensione polmonare
      3. Asma non controllato o saturazione di O2 < 90% mediante emogasanalisi arteriosa o pulsossimetria in aria ambiente
      4. Malattia valvolare significativa; grave rigurgito o stenosi mediante imaging indipendente dal controllo dei sintomi con intervento medico o anamnesi di sostituzione valvolare
      5. Bradicardia clinicamente significativa (sintomatica).
      6. Storia di aritmia che richiede un defibrillatore cardiaco impiantabile
      7. Prolungamento basale dell'intervallo QT corretto in frequenza (QTc) (ad es., ripetuta dimostrazione di intervallo QTc >480 millisecondi, o anamnesi di sindrome congenita del QT lungo o torsioni di punta)
  11. Diabete mellito scarsamente controllato definito come emoglobina glicosilata (HbA1c) >7%; i pazienti con una storia di intolleranza transitoria al glucosio dovuta alla somministrazione di corticosteroidi o diabete gestazionale possono essere arruolati in questo studio se tutti gli altri criteri di inclusione/esclusione sono soddisfatti.
  12. Trattamento con forti inibitori e/o induttori del citocromo P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 o CYP2C9 entro 1 settimana prima della prima dose del farmaco in studio.
  13. - Pazienti che ricevono corticosteroidi sistemici (steroidi EV o orali, esclusi inalatori o terapia ormonale sostitutiva a basso dosaggio) entro 1 settimana prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio.
  14. Uso quotidiano o cronico di un inibitore della pompa protonica (PPI) e/o assunzione di un PPI entro 7 giorni prima di ricevere la prima dose del farmaco oggetto dello studio.