TAK-228:n (MLN0128) tutkimus pehmytkudossarkoomissa

Sisällyttämiskriteerit:

• Tässä kokeessa on kaksivaiheinen osallistumiskriteeri.

Vaihe 1 Sisällön kriteerit

1. 18-vuotiaat tai vanhemmat mies- tai naispotilaat.
2. Potilailla on oltava diagnoosi paikallisesti edenneestä tai etäpesäkkeestä muodostuvasta sarkoomasta, joka etenee. Seuraavat alatyypit (jota pidetään genomiltaan monimutkaisena) ovat kelvollisia: leiomyosarkooma (hyvin erilaistuva tai huonosti erilaistuva), erilaistumaton pleomorfinen sarkooma, myksofibrosarkooma, pleomorfinen rabdomyosarkooma, pleomorfinen liposarkooma, pahanlaatuinen perifeerinen hermon angiosarkooma. Muita mahdollisesti genomiltaan monimutkaisia ​​pehmytkudossarkoomien (STS) alatyyppejä voidaan sisällyttää tapauskohtaisesti päätutkijan kanssa keskusteltuaan.
3. Mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1 -kriteereillä (vähintään yksi kohdeleesio aikaisempien säteilykenttien ulkopuolella tai edennyt edellisen säteilykentän sisällä), kuvattu yksityiskohtaisesti kohdassa 15.
4. Taudin eteneminen röntgenkuvauksen perusteella (10 % koon kasvu RECIST v1.1:n avulla 6 kuukauden sisällä rekisteröinnistä) tai uusien leesioiden esiintyminen.
5. On täytynyt saada vähintään yksi aikaisempi systeeminen hoito pitkälle edenneen taudin vuoksi (ei sisällä adjuvantti-/neoadjuvanttihoitoa parantavassa ympäristössä).
6. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-2.

7. Riittävä ehkäisy seuraavasti:

   Naisille:

   Postmenopausaalisesti vähintään 1 vuosi ennen seulontakäyntiä TAI kirurgisesti steriili TAI jos he ovat hedelmällisessä iässä, suostuvat käyttämään yhtä tehokasta ehkäisymenetelmää ja yhtä ylimääräistä (este)menetelmää samanaikaisesti allekirjoitushetkestä alkaen tietoinen suostumus 90 päivän ajan (tai kauemmin, paikallisten merkintöjen mukaan [esim. United Surgical Partners Internationals (USPI), valmisteyhteenveto (SmPC) jne;]) viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen TAI suostuu harjoittamaan todellista raittiutta, kun tämä on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista (säännöllinen). raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset, postovulaatiomenetelmät] ja vieroitus, vain siittiöiden torjunta-aineet ja laktaatiomenorrea eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Naisten ja miesten kondomeja ei tule käyttää yhdessä.)

   Erittäin tehokkaat menetelmät:

   Kohdunsisäiset laitteet (IUD) Hormonaaliset (esiintymispillerit/oraaliset ehkäisyvalmisteet, ruiskeena käytettävät ehkäisyvalmisteet, ehkäisylaastarit tai ehkäisyimplantteja)

   Muita tehokkaita menetelmiä:

   Lateksikondomit pallea spermisidillä; Kohdunkaulan korkki; Sieni

   Miesten, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (eli tila vasektomian jälkeen), heidän on:

   Sitoudut käyttämään erittäin tehokasta esteehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan ja 120 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen TAI suostumaan harjoittamaan todellista raittiutta, kun tämä on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista (jaksollinen abstinenssi [ esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset, ovulaation jälkeiset menetelmät naiskumppanille] ja vieroitushoito, vain siittiöiden torjunta-aineet ja laktaatiomenorrea eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Naisten ja miesten kondomeja ei tule käyttää yhdessä.)

   suostuvat olemaan luovuttamatta siittiöitä tämän tutkimuksen aikana tai 120 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen vastaanottamisen jälkeen

8. Kliiniset laboratorioarvot seulotaan seuraavasti:

   a) Luuydinreservi vastaa: i. absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 10(9)/l; ii. verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 10(9)/l; iii. hemoglobiini ≥ 9 g/dl ilman verensiirtoa 1 viikon aikana ennen tutkimuslääkkeen antamista b) Maksa: i. kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN), ii. transaminaasit (aspartaattiaminotransferaasi/seerumin glutamiinioksaloetikkahappotransaminaasi (AST/SGOT) ja alaniiniaminotransferaasi/seerumin glutamiinipyruviinitransaminaasi (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN, jos maksametastaasseja on olemassa); c) Munuaisten: puhdistuma kreat 50 ml/min perustuen joko Cockcroft-Gault-arvioon tai virtsan keräämiseen (12 tai 24 tuntia); d) Metabolinen: i. Glykosyloitu hemoglobiini (HbA1c) ≤ 7,0 %, ii. seerumin paastoglukoosi ≤ 130 mg/dl iii. paastotriglyseridit ≤ 300 mg/dl

9. Kyky niellä suun kautta otettavia lääkkeitä.
10. Vapaaehtoinen kirjallinen suostumus on annettava ennen tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista, joka ei ole osa tavanomaista lääketieteellistä hoitoa, sillä edellytyksellä, että potilas voi peruuttaa suostumuksensa milloin tahansa, sanotun kuitenkaan rajoittamatta tulevaa lääketieteellistä hoitoa.

11. Potilaat, joilla on aivojen etäpesäkkeitä, voivat osallistua tutkimukseen, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

    1. Aivometastaasit, jotka on hoidettu
    2. Ei näyttöä taudin etenemisestä ≥ 3 kuukauteen tai verenvuotoon hoidon jälkeen
    3. Deksametasonihoito 4 viikon ajan ennen ensimmäisen TAK-228-annoksen antamista
    4. Ei jatkuvaa tarvetta deksametasonille tai epilepsialääkkeille

Vaiheen 2 sisällyttämiskriteerit: On täytyttävä vaiheen 1 sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerien täyttymisen jälkeen.

1. Kasvaimella on oltava PI3K/AKT/mTOR-reitin säätelyhäiriö. Tätä tutkimusta varten potilailla on oltava joko PTEN-proteiinin tai genomisen menetys tai fosfatidyyli-inositoli-4,5-bisfosfaatti-3-kinaasi, katalyyttisen alfa-alayksikön (PIK3CA)/fosfataasin ja tensiinihomologin (PTEN) mutaatio. Potilaiden on oltava valmiita toimittamaan riittävästi arkistokudosta. Jos tätä ei ole saatavilla, tarvitaan uusi kasvain biopsiaa varten. Mikäli potilaan kasvain on analysoitu PTEN/PIK3CA-statuksen suhteen kaupallisin keinoin, päätutkija määrittää tapauskohtaisesti hänen kelpoisuuden ja lisäkudoksen tarpeensa.

Poissulkemiskriteerit:

• Vaihe 1 poissulkemiskriteerit

  1. Kaikki kliinisesti merkittävät rinnakkaissairaudet, kuten hallitsematon keuhkosairaus, aktiivinen keskushermostosairaus, aktiivinen infektio tai mikä tahansa muu tila, joka voisi vaarantaa potilaan osallistumisen tutkimukseen.
  2. Tunnettu ihmisen immuunikatovirusinfektio.
  3. Tunnettu hepatiitti B -pinta-antigeenipositiivinen tai tunnettu tai epäilty aktiivinen hepatiitti C -infektio.
  4. Mikä tahansa vakava lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, joka voi tutkijan mielestä mahdollisesti häiritä tämän protokollan mukaisen hoidon loppuunsaattamista.
  5. Jos henkilöllä on diagnosoitu tai hoidettu toinen pahanlaatuinen kasvain 2 vuoden sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen antoa, tai hänellä on aiemmin diagnosoitu toinen pahanlaatuinen kasvain ja hänellä on merkkejä jäljellä olevasta sairaudesta. Potilaita, joilla on ei-melanooma-ihosyöpä tai minkä tahansa tyyppinen karsinooma in situ, ei suljeta pois, jos heille on tehty täydellinen resektio.
  6. Imetys tai raskaana oleva.
  7. Imeytymishäiriöt, jotka johtuvat aiemmasta maha-suolikanavan (GI) leikkauksesta, maha-suolikanavan sairaudesta tai tuntemattomasta syystä, joka voi muuttaa TAK-228:n imeytymistä. Lisäksi suljetaan pois potilaat, joilla on enteerinen avanne.
  8. Hoito millä tahansa tutkimusvalmisteella, sädehoito, leikkaus, kasvaimen embolisaatio, kemoterapia tai immunoterapia 21 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Biologiseen tai hormonaaliseen hoitoon 14 päivän tai viiden lääkkeen puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

  9. Anamneesissa jokin seuraavista viimeisten 6 kuukauden aikana ennen ensimmäisen lääkeannoksen antamista:

     1. Iskeeminen sydänlihastapahtuma, mukaan lukien hoitoa vaativa angina pectoris ja valtimoiden revaskularisaatiotoimenpiteet
     2. Iskeeminen aivoverisuonitapahtuma, mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus ja valtimoiden revaskularisaatiotoimenpiteet
     3. Inotrooppisen tuen tarve (paitsi digoksiini) tai vakava (hallitsematon) sydämen rytmihäiriö (mukaan lukien eteislepatus/värinä, kammiovärinä tai kammiotakykardia)
     4. Tahdistimen sijoittaminen rytmin hallintaan
     5. New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta
     6. Keuhkoveritulppa

  10. Merkittävä aktiivinen sydän- ja verisuoni- tai keuhkosairaus, mukaan lukien:

      1. Hallitsematon verenpainetauti (eli systolinen verenpaine > 180 mm Hg, diastolinen verenpaine > 95 mm Hg). Verenpainelääkkeiden käyttö verenpaineen hallintaan ennen syklin 1 päivää 1 on sallittua.
      2. Keuhkoverenpainetauti
      3. Hallitsematon astma tai O2-saturaatio < 90 % valtimoveren kaasuanalyysillä tai pulssioksimetrialla huoneilmasta
      4. Merkittävä läppäsairaus; vakava regurgitaatio tai ahtauma kuvantamalla riippumatta oireiden hallinnasta lääketieteellisellä toimenpiteellä tai aiemmasta läppävaihdosta
      5. Lääketieteellisesti merkittävä (oireinen) bradykardia
      6. Aiempi rytmihäiriö, joka vaatii implantoitavan sydämen defibrillaattorin
      7. Nopeuskorjatun QT-ajan (QTc) lähtötilanteen pidentyminen (esim. toistuva QTc-ajan osoittaminen > 480 millisekuntia tai synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai torsades de pointes)
  11. Huonosti hallinnassa oleva diabetes mellitus määritellään glykosyloituneeksi hemoglobiiniksi (HbA1c) >7 %; potilaat, joilla on ollut ohimenevä glukoosi-intoleranssi kortikosteroidien antamisen tai raskausdiabeteksen vuoksi, voidaan ottaa mukaan tähän tutkimukseen, jos kaikki muut sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit täyttyvät.
  12. Hoito sytokromi P450 (CYP) 3A4:n, CYP2C19:n tai CYP2C9:n vahvoilla estäjillä ja/tai indusoijilla 1 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
  13. Potilaat, jotka saavat systeemisiä kortikosteroideja (joko suonensisäisesti tai suun kautta otettavia steroideja, lukuun ottamatta inhalaattoreita tai pieniannoksista hormonikorvaushoitoa) viikon sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen annosta.
  14. Protonipumpun estäjän (PPI) päivittäinen tai krooninen käyttö ja/tai PPI:n ottaminen 7 päivän sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen annoksen saamista.