Estudio de TAK-228 (MLN0128) en sarcomas de tejidos blandos

Criterios de inclusión:

• Este ensayo tiene criterios de inclusión de dos pasos.

Paso 1 Criterios de inclusión

1. Pacientes masculinos o femeninos mayores de 18 años.
2. Los pacientes deben tener un diagnóstico de sarcoma metastásico o localmente avanzado que esté progresando. Serán elegibles los siguientes subtipos (considerados genómicamente complejos): leiomiosarcoma (bien diferenciado o pobremente diferenciado), sarcoma pleomórfico indiferenciado, mixofibrosarcoma, rabdomiosarcoma pleomórfico, liposarcoma pleomórfico, tumor maligno de la vaina del nervio periférico, angiosarcoma u osteosarcoma extraesquelético. Otros subtipos de sarcomas de tejido blando (STS) potencialmente complejos desde el punto de vista genómico pueden incluirse caso por caso después de discutirlo con el investigador principal.
3. Enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1 (al menos una lesión diana fuera de los campos de radiación anteriores o progresada dentro de un campo de radiación anterior), descrita en detalle en la sección 15.
4. Progresión de la enfermedad por imagen radiográfica (10 % de aumento de tamaño según RECIST v1.1 dentro de los 6 meses posteriores al registro) o presencia de nuevas lesiones.
5. Debe haber recibido al menos 1 terapia sistémica previa para enfermedad avanzada (no incluye terapia adyuvante/neoadyuvante en un entorno curativo).
6. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2.

7. Anticoncepción adecuada de la siguiente manera:

   Para mujeres:

   Posmenopáusicas durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O estériles quirúrgicamente, O si están en edad fértil, aceptan practicar 1 método anticonceptivo eficaz y 1 método adicional (de barrera), al mismo tiempo, desde el momento de la firma el consentimiento informado durante 90 días (o más, según lo exija el etiquetado local [p. United Surgical Partners Internationals (USPI), Resumen de las características del producto (SmPC), etc;]) después de la última dosis del fármaco del estudio O aceptar practicar una verdadera abstinencia, cuando esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del paciente (Periodic la abstinencia [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación] y la abstinencia, los espermicidas únicamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos).

   Métodos altamente efectivos:

   Dispositivos intrauterinos (DIU) Hormonales (píldoras anticonceptivas/anticonceptivos orales, anticonceptivos inyectables, parches anticonceptivos o implantes anticonceptivos)

   Otros métodos efectivos:

   Preservativos de látex Diafragma con espermicida; capuchón cervical; esponja

   Para los hombres, incluso si están esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), deben:

   Aceptar practicar un método anticonceptivo de barrera altamente efectivo durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio, O aceptar practicar una verdadera abstinencia, cuando esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del paciente (Abstinencia periódica [ por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación para la pareja femenina] y la abstinencia, los espermicidas solos y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos).

   Aceptar no donar esperma durante el curso de este estudio o 120 días después de recibir su última dosis del fármaco del estudio

8. Cribado de valores de laboratorio clínico como se especifica a continuación:

   a) Reserva de médula ósea compatible con: i. recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10(9)/L; ii. recuento de plaquetas ≥ 100 x 10(9)/L; iii. hemoglobina ≥ 9 g/dL sin transfusión dentro de la semana anterior a la administración del fármaco del estudio b) Hepático: i. bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN), ii. transaminasas (aspartato aminotransferasa/transaminasa glutámico oxaloacética sérica (AST/SGOT) y alanina aminotransferasa/transaminasa glutámico pirúvica sérica (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN si hay metástasis hepáticas); c) Renal: aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min según la estimación de Cockcroft-Gault o según la recolección de orina (12 o 24 horas); d) Metabólicas: i. Hemoglobina glicosilada (HbA1c) ≤ 7,0 %, ii. glucosa sérica en ayunas ≤ 130 mg/dL iii. triglicéridos en ayunas ≤ 300 mg/dL

9. Capacidad para tragar medicamentos orales.
10. Se debe dar el consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, en el entendimiento de que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.

11. Los pacientes que tienen antecedentes de metástasis cerebral son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todos los siguientes criterios:

    1. Metástasis cerebrales que han sido tratadas
    2. Sin evidencia de progresión de la enfermedad durante ≥ 3 meses o hemorragia después del tratamiento
    3. Sin tratamiento con dexametasona durante 4 semanas antes de la administración de la primera dosis de TAK-228
    4. Sin requerimiento continuo de dexametasona o medicamentos antiepilépticos

Criterios de inclusión del paso 2: deben cumplirse después de cumplir los criterios de inclusión y exclusión del paso 1.

1. El tumor debe tener una desregulación de la vía PI3K/AKT/mTOR. Para los fines de este estudio, los pacientes deben tener proteína PTEN o pérdida genómica, o mutación de fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa, subunidad catalítica alfa (PIK3CA)/homólogo de fosfatasa y tensina (PTEN). Los pacientes deben estar dispuestos a proporcionar suficiente tejido de archivo. Si no está disponible, se requiere tumor fresco para biopsia. En el caso de que a un paciente se le haya analizado el estado de PTEN/PIK3CA del tumor a través de medios comerciales, el investigador principal determinará su elegibilidad y la necesidad de tejido adicional caso por caso.

Criterio de exclusión:

• Paso 1 Criterios de exclusión

  1. Cualquier comorbilidad clínicamente significativa, como enfermedad pulmonar no controlada, enfermedad activa del sistema nervioso central, infección activa o cualquier otra afección que pueda comprometer la participación del paciente en el estudio.
  2. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana.
  3. Antígeno de superficie de hepatitis B positivo conocido, o infección por hepatitis C activa conocida o sospechada.
  4. Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave que pudiera, en opinión del investigador, interferir potencialmente con la finalización del tratamiento de acuerdo con este protocolo.
  5. Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio, o previamente diagnosticado con otra neoplasia maligna y tiene evidencia de enfermedad residual. Los pacientes con cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cualquier tipo no están excluidos si se han sometido a una resección completa.
  6. Lactancia o embarazo.
  7. Manifestaciones de malabsorción debido a cirugía gastrointestinal (GI) previa, enfermedad GI o por una razón desconocida que puede alterar la absorción de TAK-228. Además, también se excluyen los pacientes con estomas entéricos.
  8. Tratamiento con cualquier producto en investigación, radioterapia, cirugía, embolización tumoral, quimioterapia o inmunoterapia dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Para tratamiento con terapia biológica u hormonal dentro de los 14 días o cinco semividas de un fármaco (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

  9. Antecedentes de cualquiera de los siguientes en los últimos 6 meses antes de la administración de la primera dosis del fármaco:

     1. Evento miocárdico isquémico, incluida la angina que requiere terapia y procedimientos de revascularización arterial
     2. Evento cerebrovascular isquémico, incluido el ataque isquémico transitorio y los procedimientos de revascularización arterial
     3. Requerimiento de soporte inotrópico (excluyendo digoxina) o arritmia cardíaca grave (no controlada) (incluido aleteo/fibrilación auricular, fibrilación ventricular o taquicardia ventricular)
     4. Colocación de un marcapasos para el control del ritmo
     5. Insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA)
     6. Embolia pulmonar

  10. Enfermedad cardiovascular o pulmonar activa significativa que incluye:

      1. Hipertensión no controlada (es decir, presión arterial sistólica > 180 mm Hg, presión arterial diastólica > 95 mm Hg). Se permite el uso de agentes antihipertensivos para controlar la hipertensión antes del Día 1 del Ciclo 1.
      2. Hipertensión pulmonar
      3. Asma no controlada o saturación de O2 < 90% mediante análisis de gases en sangre arterial u oximetría de pulso con aire ambiente
      4. Enfermedad valvular significativa; regurgitación severa o estenosis por imágenes independientemente del control de los síntomas con intervención médica o antecedentes de reemplazo de válvula
      5. Bradicardia médicamente significativa (sintomática)
      6. Historia de arritmia que requiere un desfibrilador cardíaco implantable
      7. Prolongación inicial del intervalo QT corregido por frecuencia (QTc) (p. ej., demostración repetida de intervalo QTc >480 milisegundos, o antecedentes de síndrome de QT prolongado congénito o torsades de pointes)
  11. Diabetes mellitus mal controlada definida como hemoglobina glicosilada (HbA1c) >7%; los pacientes con antecedentes de intolerancia a la glucosa transitoria debido a la administración de corticosteroides o diabetes gestacional pueden participar en este estudio si se cumplen todos los demás criterios de inclusión/exclusión.
  12. Tratamiento con inhibidores y/o inductores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 o CYP2C9 en la semana anterior a la primera dosis del fármaco del estudio.
  13. Pacientes que reciben corticosteroides sistémicos (ya sea esteroides intravenosos u orales, excluyendo inhaladores o terapia de reemplazo hormonal en dosis bajas) dentro de 1 semana antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
  14. Uso diario o crónico de un inhibidor de la bomba de protones (IBP) y/o haber tomado un IBP en los 7 días anteriores a recibir la primera dosis del fármaco del estudio.