A TAK-228 (MLN0128) vizsgálata lágyszöveti szarkómákban

Bevételi kritériumok:

• Ennek a vizsgálatnak kétlépcsős felvételi kritériumai vannak.

1. lépés Bevételi kritériumok

1. 18 éves vagy idősebb férfi vagy női betegek.
2. A betegeknél lokálisan előrehaladott vagy előrehaladó metasztatikus szarkómát kell diagnosztizálni. A következő altípusok (genomikusan összetettnek tekinthetők) alkalmasak: leiomyosarcoma (jól differenciált vagy rosszul differenciált), differenciálatlan pleomorf szarkóma, myxofibrosarcoma, pleomorf rhabdomyosarcoma, pleomorf liposzarkóma, rosszindulatú daganatos perifériás angiosarcoma vagy extra idegi angioszarkóma. Más, potenciálisan genomilag összetett lágyszöveti szarkómák (STS) altípusok eseti alapon, a vezető kutatóval folytatott megbeszélést követően.
3. A RECIST 1.1 kritériumok szerint mérhető betegség (legalább egy céllézió a korábbi sugártereken kívül, vagy egy korábbi sugármezőn belül előrehaladott), a 15. szakaszban részletesen ismertetve.
4. A betegség progressziója radiográfiás képalkotással (10%-os méretnövekedés a RECIST v1.1-gyel a regisztrációt követő 6 hónapon belül) vagy új elváltozások jelenléte.
5. Legalább 1 korábbi szisztémás kezelésben kell részesülnie előrehaladott betegség miatt (nem tartalmazza az adjuváns/neoadjuváns terápiát a kuratív környezetben).
6. Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota 0-2.

7. Megfelelő fogamzásgátlás az alábbiak szerint:

   Nőknek:

   A szűrővizsgálat előtt legalább 1 évig posztmenopauzás, VAGY műtétileg steril, VAGY ha fogamzóképes korúak, vállaljanak egyidejűleg 1 hatékony fogamzásgátlási módszert és 1 további (barrier) módszert az aláírástól számítva. a tájékozott beleegyezés 90 napig (vagy tovább, a helyi címkézés szerint [pl. United Surgical Partners Internationals (USPI), Alkalmazási előírás (SmPC) stb;]) a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után VAGY beleegyezik a valódi absztinencia gyakorlásába, ha ez összhangban van a páciens preferált és szokásos életmódjával (időszakos az absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek] és elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek. A női és férfi óvszert nem szabad együtt használni.)

   Nagyon hatékony módszerek:

   Méhen belüli eszközök (IUD) Hormonális (fogamzásgátló tabletták/orális fogamzásgátlók, injekciós fogamzásgátlók, fogamzásgátló tapaszok vagy fogamzásgátló implantátumok)

   Egyéb hatékony módszerek:

   Latex óvszer membrán spermiciddel; Nyaki sapka;Szivacs

   Férfiak esetében, még akkor is, ha műtétileg sterilizálták (azaz vazektómia utáni állapot), kötelesek:

   beleegyezik abba, hogy a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 120 napig rendkívül hatékony fogamzásgátlást alkalmazzon, VAGY beleegyezik a valódi absztinencia gyakorlásába, ha ez összhangban van a páciens preferált és szokásos életmódjával (Időszakos absztinencia [ pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek a női partner számára] és az elvonás, a csak spermicidek és a laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek. A női és férfi óvszert nem szabad együtt használni.)

   beleegyeznek abba, hogy nem adnak spermát a vizsgálat során vagy 120 nappal azután, hogy megkapták az utolsó adag vizsgálati gyógyszert

8. Klinikai laboratóriumi értékek szűrése az alábbiak szerint:

   a) A csontvelő-tartalék összhangban van: i. abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 10(9)/l; ii. vérlemezkeszám ≥ 100 x 10(9)/L; iii. hemoglobin ≥ 9 g/dl transzfúzió nélkül a vizsgálati gyógyszer beadását megelőző 1 héten belül b) Máj: i. összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN), ii. transzaminázok (aszpartát-aminotranszferáz/szérum glutamin-oxaloecetsav-transzamináz (AST/SGOT) és alanin-aminotranszferáz/szérum glutamin-piruvics-transzamináz (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN, ha májmetasztázisok vannak jelen); c) Renális: kreatancia 50 ml/perc a Cockcroft-Gault becslés vagy a vizeletgyűjtés alapján (12 vagy 24 óra); d) Metabolikus: i. Glikozilált hemoglobin (HbA1c) ≤ 7,0%, ii. éhgyomri szérum glükóz ≤ 130 mg/dL iii. éhgyomri trigliceridek ≤ 300 mg/dl

9. Az orális gyógyszerek lenyelésének képessége.
10. Önkéntes írásos beleegyezést kell adni minden olyan vizsgálattal kapcsolatos eljárás elvégzése előtt, amely nem része a szokásos orvosi ellátásnak, azzal a feltétellel, hogy a hozzájárulást a beteg bármikor visszavonhatja, a jövőbeni orvosi ellátás sérelme nélkül.

11. Azok a betegek, akiknek kórtörténetében agyi metasztázis szerepel, jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy az alábbi kritériumok mindegyike teljesül:

    1. Kezelt agyi metasztázisok
    2. A kezelés után ≥ 3 hónapig nincs bizonyíték a betegség progressziójára vagy vérzésre
    3. A TAK-228 első adagjának beadása előtt 4 hét dexametazon kezelésen kívüli kezelés
    4. Nincs folyamatos igény dexametazonra vagy epilepszia elleni szerekre

2. lépés felvételi kritériumai: teljesíteni kell az 1. lépés felvételi és kizárási kritériumainak teljesítése után.

1. A tumornak a PI3K/AKT/mTOR útvonal szabályozási zavara kell, hogy legyen. E vizsgálat céljaira a betegeknek PTEN-fehérje vagy genomiális veszteség, vagy foszfatidil-inozitol-4,5-biszfoszfát-3-kináz, alfa katalitikus alegység (PIK3CA)/foszfatáz és tenzin homológ (PTEN) mutációja kell, hogy legyen. A betegeknek készen kell állniuk arra, hogy elegendő irattárat biztosítsanak. Ha ez nem áll rendelkezésre, friss tumorra van szükség biopsziára. Abban az esetben, ha egy páciensnél kereskedelmi úton vizsgálták a PTEN/PIK3CA státuszra vonatkozó daganatot, az alkalmasságát és a további szövetek iránti igényét az elsődleges vizsgáló eseti alapon határozza meg.

Kizárási kritériumok:

• 1. lépés Kizárási kritériumok

  1. Bármilyen klinikailag jelentős kísérőbetegség, például kontrollálatlan tüdőbetegség, aktív központi idegrendszeri betegség, aktív fertőzés vagy bármely más olyan állapot, amely veszélyeztetheti a páciens vizsgálatban való részvételét.
  2. Ismert humán immunhiány vírus fertőzés.
  3. Ismert hepatitis B felületi antigén-pozitív, vagy ismert vagy feltételezett aktív hepatitis C fertőzés.
  4. Bármilyen súlyos egészségügyi vagy pszichiátriai betegség, amely a vizsgáló véleménye szerint potenciálisan megzavarhatja a jelen protokoll szerinti kezelés befejezését.
  5. Más rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak vagy kezeltek a vizsgált gyógyszer első adagjának beadása előtt 2 éven belül, vagy korábban más rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak, és maradvány betegségre utaló jelek vannak. A nem melanómás bőrrákban vagy bármilyen típusú in situ karcinómában szenvedő betegek nem zárhatók ki, ha teljes reszekción estek át.
  6. Szoptató vagy terhes.
  7. Felszívódási zavar megnyilvánulásai korábbi gasztrointesztinális (GI) műtét, GI-betegség vagy olyan ismeretlen ok miatt, amely megváltoztathatja a TAK-228 felszívódását. Ezenkívül az enterális sztómában szenvedő betegek szintén kizártak.
  8. Bármilyen vizsgálati szerrel végzett kezelés, sugárterápia, műtét, tumorembolizáció, kemoterápia vagy immunterápia a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 21 napon belül. Biológiai vagy hormonterápiás kezelésre a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti 14 napon belül vagy a gyógyszer öt felezési idején belül (amelyik hosszabb).

  9. Az alábbiak bármelyike ​​a kórelőzményben a gyógyszer első adagjának beadása előtti elmúlt 6 hónapban:

     1. Ischaemiás szívizom esemény, beleértve a terápiát igénylő anginát és az artéria revaszkularizációs eljárásait
     2. Ischaemiás cerebrovaszkuláris esemény, beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot és az artériák revascularisatiós eljárásait
     3. Inotróp támogatás (kivéve a digoxint) vagy súlyos (kontrollálatlan) szívritmuszavar (beleértve a pitvarlebegést/fibrillációt, a kamrai fibrillációt vagy a kamrai tachycardiát) szükséges
     4. Pacemaker elhelyezése a ritmus szabályozására
     5. New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség
     6. Tüdőembólia

  10. Jelentős aktív szív- és érrendszeri vagy tüdőbetegség, beleértve:

      1. Nem kontrollált magas vérnyomás (azaz szisztolés vérnyomás >180 Hgmm, diasztolés vérnyomás >95 Hgmm). Az 1. ciklus 1. napja előtt vérnyomáscsökkentő szerek használata a magas vérnyomás szabályozására megengedett.
      2. Pulmonális hipertónia
      3. Kontrollálatlan asztma vagy O2-telítettség < 90% artériás vérgáz-analízissel vagy pulzoximetriával szobalevegőn
      4. Jelentős billentyűbetegség; súlyos regurgitáció vagy szűkület képalkotó vizsgálattal, amely független az orvosi beavatkozással végzett tünetkontrolltól, vagy a billentyűcsere anamnéziséből
      5. Orvosilag jelentős (tünetekkel járó) bradycardia
      6. A kórtörténetben beültethető szívdefibrillátort igénylő aritmia
      7. A frekvenciával korrigált QT-intervallum (QTc) kiindulási megnyúlása (például a 480 milliszekundum feletti QTc-intervallum ismételt kimutatása, vagy veleszületett hosszú QT-szindróma vagy torsades de pointes anamnézisében)
  11. Rosszul kontrollált diabetes mellitus, mint glikozilált hemoglobin (HbA1c) >7%; Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében kortikoszteroid-kezelés vagy terhességi cukorbetegség miatt átmeneti glükóz intoleranciát mutattak be, bevonhatók ebbe a vizsgálatba, ha minden egyéb felvételi/kizárási kritérium teljesül.
  12. Kezelés erős citokróm P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 vagy CYP2C9 inhibitorokkal és/vagy induktorokkal a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 1 héten belül.
  13. Azok a betegek, akik szisztémás kortikoszteroidokat (iv. vagy orális szteroidokat, kivéve az inhalátorokat vagy az alacsony dózisú hormonpótló terápiát) kapnak a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 1 héten belül.
  14. Protonpumpa-gátló (PPI) napi vagy krónikus alkalmazása és/vagy PPI bevétele a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 7 napon belül.