Badanie TAK-228 (MLN0128) w mięsakach tkanek miękkich

Kryteria przyjęcia:

• To badanie ma dwuetapowe kryteria włączenia.

Krok 1 Kryteria włączenia

1. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku 18 lat lub starsi.
2. Pacjenci muszą mieć rozpoznanie mięsaka zaawansowanego miejscowo lub mięsaka z przerzutami, który postępuje. Następujące podtypy (uważane za złożone genomowo) będą się kwalifikować: mięśniakomięsak gładkokomórkowy (dobrze lub słabo zróżnicowany), niezróżnicowany mięsak pleomorficzny, śluzakomięsak, pleomorficzny mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy, tłuszczakomięsak pleomorficzny, złośliwy nowotwór osłonek nerwów obwodowych, mięsak naczynioruchowy lub kostniakomięsak pozaszkieletowy. Inne potencjalnie złożone pod względem genomu podtypy mięsaków tkanek miękkich (MTM) mogą być uwzględniane indywidualnie dla każdego przypadku po omówieniu z głównym badaczem.
3. Mierzalna choroba według kryteriów RECIST 1.1 (co najmniej jedna zmiana docelowa poza poprzednimi polami promieniowania lub progresja w obrębie poprzedniego pola promieniowania), szczegółowo opisana w części 15.
4. Progresja choroby w obrazowaniu radiograficznym (wzrost o 10% według RECIST v1.1 w ciągu 6 miesięcy od rejestracji) lub obecność nowych zmian.
5. Musi otrzymać co najmniej 1 wcześniejszą terapię ogólnoustrojową zaawansowanej choroby (nie obejmuje terapii adjuwantowej/neoadiuwantowej w warunkach leczniczych).
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.

7. Odpowiednia antykoncepcja w następujący sposób:

   Dla kobiet:

   Po menopauzie co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową, LUB Bezpłodność chirurgiczna, LUB Jeśli są w wieku rozrodczym, zgodzą się stosować 1 skuteczną metodę antykoncepcji i 1 metodę dodatkową (barierową) w tym samym czasie od momentu podpisania świadomej zgody przez 90 dni (lub dłużej, zgodnie z lokalnymi etykietami [np. United Surgical Partners International (USPI), Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) itp.;]) po ostatniej dawce badanego leku LUB wyrażają zgodę na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta (okresowe abstynencja [np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne] i odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji. Prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem.)

   Wysoce skuteczne metody:

   Wkładki wewnątrzmaciczne (IUD) Hormonalne (tabletki antykoncepcyjne/doustne środki antykoncepcyjne, środki antykoncepcyjne w zastrzykach, plastry antykoncepcyjne lub implanty antykoncepcyjne)

   Inne skuteczne metody:

   Prezerwatywy lateksowe Membrana ze środkiem plemnikobójczym; Czapka szyjna; Gąbka

   Mężczyźni, nawet jeśli zostali wysterylizowani chirurgicznie (tj. stan po wazektomii), muszą:

   Zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku LUB zgodzić się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjentki (Okresowa abstynencja [ kalendarz, metody owulacyjne, objawowo-termiczne, metody poowulacyjne u partnerki] oraz odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji. Prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem.)

   Zobowiązują się nie oddawać nasienia w trakcie tego badania ani 120 dni po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku

8. Przesiewowe kliniczne wartości laboratoryjne, jak określono poniżej:

   a) Rezerwa szpiku kostnego zgodna z: bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10(9)/l; II. liczba płytek krwi ≥ 100 x 10(9)/l; iii. stężenie hemoglobiny ≥ 9 g/dl bez transfuzji w ciągu 1 tygodnia przed podaniem badanego leku b) Wątroba: i. bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN), ii. aminotransferazy (aminotransferaza asparaginianowa / aminotransferaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (AST/SGOT) i aminotransferaza alaninowa / aminotransferaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x GGN (≤ 5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby); c) nerki: klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min na podstawie oceny Cockcrofta-Gaulta lub na podstawie zbiórki moczu (12 lub 24 godziny); d) Metaboliczny: Hemoglobina glikozylowana (HbA1c) ≤ 7,0%, ii. stężenie glukozy w surowicy na czczo ≤ 130 mg/dl iii. triglicerydy na czczo ≤ 300 mg/dl

9. Zdolność do połykania leków doustnych.
10. Dobrowolna pisemna zgoda musi być wyrażona przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią standardowej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez pacjenta w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej.

11. Pacjenci, u których w wywiadzie występowały przerzuty do mózgu, kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów:

    1. Przerzuty do mózgu, które zostały wyleczone
    2. Brak oznak progresji choroby przez ≥ 3 miesiące lub krwotoku po leczeniu
    3. Odstawienie deksametazonu na 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki TAK-228
    4. Brak stałego zapotrzebowania na deksametazon lub leki przeciwpadaczkowe

Krok 2 Kryteria włączenia: Muszą być spełnione po spełnieniu kryteriów włączenia i wykluczenia kroku 1.

1. Guz musi mieć rozregulowaną ścieżkę PI3K/AKT/mTOR. Do celów tego badania pacjenci muszą mieć albo białko PTEN, albo utratę genomu, albo mutację kinazy 3-fosfatydyloinozytolu-4,5-bisfosforanu, katalitycznej podjednostki alfa (PIK3CA)/fosfatazy i homologu tensyny (PTEN). Pacjenci muszą być gotowi dostarczyć wystarczającą ilość tkanki archiwalnej. Jeśli to nie jest dostępne, wymagany jest świeży guz do biopsji. W przypadku, gdy guz został poddany analizie komercyjnej pod kątem statusu PTEN/PIK3CA, jego kwalifikowalność i zapotrzebowanie na dodatkową tkankę zostaną określone indywidualnie przez głównego badacza.

Kryteria wyłączenia:

• Krok 1 Kryteria wykluczenia

  1. Wszelkie istotne klinicznie choroby współistniejące, takie jak niekontrolowana choroba płuc, aktywna choroba ośrodkowego układu nerwowego, aktywna infekcja lub jakikolwiek inny stan, który może zagrozić uczestnictwu pacjenta w badaniu.
  2. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności.
  3. Znany antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B lub znane lub podejrzewane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C.
  4. Każda poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która zdaniem badacza mogłaby potencjalnie przeszkodzić w zakończeniu leczenia zgodnie z niniejszym protokołem.
  5. Zdiagnozowano lub leczono inny nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub wcześniej zdiagnozowano inny nowotwór złośliwy i występują jakiekolwiek objawy choroby resztkowej. Pacjenci z nieczerniakowym rakiem skóry lub rakiem in situ dowolnego typu nie są wykluczeni, jeśli przeszli całkowitą resekcję.
  6. Karmienie piersią lub ciąża.
  7. Manifestacje złego wchłaniania z powodu wcześniejszej operacji przewodu pokarmowego (GI), choroby przewodu pokarmowego lub z nieznanej przyczyny, która może zmienić wchłanianie TAK-228. Ponadto wykluczeni są również pacjenci ze szparkami jelitowymi.
  8. Leczenie jakimkolwiek badanym produktem, radioterapia, zabieg chirurgiczny, embolizacja guza, chemioterapia lub immunoterapia w ciągu 21 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. W przypadku leczenia biologicznego lub hormonalnego w ciągu 14 dni lub pięciu okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

  9. Historia któregokolwiek z poniższych w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki leku:

     1. Zdarzenie niedokrwienne mięśnia sercowego, w tym dusznica bolesna wymagająca leczenia i zabiegów rewaskularyzacji tętnicy
     2. Zdarzenie niedokrwienne naczyniowo-mózgowe, w tym przemijający napad niedokrwienny i zabiegi rewaskularyzacji tętnicy
     3. Konieczność zastosowania wspomagania inotropowego (z wyłączeniem digoksyny) lub poważne (niekontrolowane) zaburzenia rytmu serca (w tym trzepotanie/migotanie przedsionków, migotanie komór lub częstoskurcz komorowy)
     4. Umieszczenie rozrusznika serca w celu kontroli rytmu
     5. Niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA).
     6. Zatorowość płucna

  10. Znacząca czynna choroba układu krążenia lub płuc, w tym:

      1. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (tj. skurczowe ciśnienie krwi >180 mm Hg, rozkurczowe ciśnienie krwi >95 mm Hg). Dozwolone jest stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych w celu kontrolowania nadciśnienia tętniczego przed 1. dniem cyklu.
      2. Nadciśnienie płucne
      3. Niekontrolowana astma lub wysycenie O2 < 90% na podstawie gazometrii krwi tętniczej lub pulsoksymetrii powietrza w pomieszczeniu
      4. Znacząca choroba zastawkowa; ciężka niedomykalność lub zwężenie w badaniu obrazowym niezależnym od kontroli objawów za pomocą interwencji medycznej lub wymiany zastawki w wywiadzie
      5. Istotna medycznie (objawowa) bradykardia
      6. Historia arytmii wymagającej wszczepialnego defibrylatora serca
      7. Wydłużenie wyjściowego odstępu QT skorygowanego o częstość (QTc) (np. powtarzające się wykazanie odstępu QTc >480 milisekund lub wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie lub torsades de pointes)
  11. Źle kontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako hemoglobina glikozylowana (HbA1c) >7%; pacjentki z przemijającą nietolerancją glukozy w wywiadzie, spowodowaną podawaniem kortykosteroidów lub cukrzycą ciążową, mogą zostać włączone do tego badania, jeśli spełnione są wszystkie inne kryteria włączenia/wyłączenia.
  12. Leczenie silnymi inhibitorami i/lub induktorami cytochromu P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 lub CYP2C9 w ciągu 1 tygodnia poprzedzającego podanie pierwszej dawki badanego leku.
  13. Pacjenci otrzymujący ogólnoustrojowe kortykosteroidy (dożylnie lub doustnie, z wyłączeniem inhalatorów lub hormonalnej terapii zastępczej małymi dawkami) w ciągu 1 tygodnia przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
  14. Codzienne lub przewlekłe stosowanie inhibitora pompy protonowej (PPI) i/lub przyjmowanie PPI w ciągu 7 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku.