Untersuchung von TAK-228 (MLN0128) bei Weichteilsarkomen

Einschlusskriterien:

• Diese Studie hat zweistufige Einschlusskriterien.

Schritt 1 Einschlusskriterien

1. Männliche oder weibliche Patienten ab 18 Jahren.
2. Die Patienten müssen die Diagnose eines lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Sarkoms haben, das fortschreitet. Die folgenden Subtypen (die als genomisch komplex gelten) kommen infrage: Leiomyosarkom (gut differenziert oder schlecht differenziert), undifferenziertes pleomorphes Sarkom, Myxofibrosarkom, pleomorphes Rhabdomyosarkom, pleomorphes Liposarkom, maligner Tumor der peripheren Nervenscheide, Angiosarkom oder extraskelettales Osteosarkom. Andere potenziell genomisch komplexe Subtypen von Weichteilsarkomen (STS) können von Fall zu Fall nach Rücksprache mit dem leitenden Prüfarzt eingeschlossen werden.
3. Messbare Erkrankung nach RECIST 1.1-Kriterien (mindestens eine Zielläsion außerhalb vorheriger Bestrahlungsfelder oder Fortschreiten innerhalb eines vorherigen Bestrahlungsfelds), ausführlich beschrieben in Abschnitt 15.
4. Fortschreiten der Erkrankung durch radiologische Bildgebung (10 % Größenzunahme nach RECIST v1.1 innerhalb von 6 Monaten nach Registrierung) oder Vorhandensein neuer Läsionen.
5. Muss mindestens 1 vorherige systemische Therapie für eine fortgeschrittene Erkrankung erhalten haben (schließt keine adjuvante / neoadjuvante Therapie in einem kurativen Umfeld ein).
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.

7. Angemessene Empfängnisverhütung wie folgt:

   Für Frauen:

   Postmenopausal für mindestens 1 Jahr vor dem Screening-Besuch ODER Chirurgisch steril ODER Wenn sie im gebärfähigen Alter sind, erklären Sie sich damit einverstanden, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung 1 wirksame Verhütungsmethode und 1 zusätzliche (Barriere-) Methode gleichzeitig zu praktizieren die Einverständniserklärung über 90 Tage (oder länger, je nach lokaler Kennzeichnung [z. United Surgical Partners Internationals (USPI), Summary of Product Characteristics (SmPC), etc;]) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ODER verpflichten sich, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten übereinstimmt (Periodic Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden] und Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Frauen- und Männerkondome sollten nicht zusammen verwendet werden.)

   Hochwirksame Methoden:

   Intrauterinpessar (IUP) Hormonell (Antibabypille/orale Kontrazeptiva, injizierbare Kontrazeptiva, Verhütungspflaster oder Verhütungsimplantate)

   Andere effektive Methoden:

   Latexkondome Diaphragma mit Spermizid; Portiokappe;Schwamm

   Männer, auch wenn sie chirurgisch sterilisiert sind (d. h. Status nach Vasektomie), müssen:

   Stimmen Sie zu, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame Barriere-Kontrazeption zu praktizieren, ODER stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Patientin übereinstimmt (regelmäßige Abstinenz [ z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden für die Partnerin] und Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Frauen- und Männerkondome sollten nicht zusammen verwendet werden.)

   Stimmen Sie zu, im Verlauf dieser Studie oder 120 Tage nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden

8. Screening klinischer Laborwerte wie unten angegeben:

   a) Knochenmarkreserve im Einklang mit: i. absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10(9)/l; ii. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10(9)/L; iii. Hämoglobin ≥ 9 g/dl ohne Transfusion innerhalb von 1 Woche vor Verabreichung des Studienmedikaments b) Leber: i. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), ii. Transaminasen (Aspartat-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (AST/SGOT) und Alanin-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind); c) Renal: Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min basierend entweder auf Cockcroft-Gault-Schätzung oder basierend auf Urinsammlung (12 oder 24 Stunden); d) Stoffwechsel: i. Glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) ≤ 7,0 %, ii. Nüchtern-Serumglukose ≤ 130 mg/dl iii. Nüchtern-Triglyceride ≤ 300 mg/dL

9. Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken.
10. Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, muss eine freiwillige schriftliche Zustimmung gegeben werden, wobei zu beachten ist, dass die Zustimmung vom Patienten jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann.

11. Patienten mit Hirnmetastasen in der Vorgeschichte sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

    1. Behandelte Hirnmetastasen
    2. Keine Hinweise auf eine Krankheitsprogression für ≥ 3 Monate oder Blutungen nach der Behandlung
    3. Behandlungspause mit Dexamethason für 4 Wochen vor Verabreichung der ersten Dosis von TAK-228
    4. Kein dauerhafter Bedarf an Dexamethason oder Antiepileptika

Schritt 2 Einschlusskriterien: Muss erfüllt werden, nachdem die Einschluss- und Ausschlusskriterien von Schritt 1 erfüllt wurden.

1. Der Tumor muss eine Dysregulation des PI3K/AKT/mTOR-Signalwegs aufweisen. Für die Zwecke dieser Studie müssen die Patienten entweder einen PTEN-Protein- oder Genomverlust oder eine Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat-3-kinase, katalytische Untereinheit alpha (PIK3CA)/Phosphatase und Tensin-Homolog (PTEN)-Mutation aufweisen. Patienten müssen bereit sein, ausreichend Archivgewebe zur Verfügung zu stellen. Wenn dies nicht verfügbar ist, ist ein frischer Tumor zur Biopsie erforderlich. Für den Fall, dass bei einem Patienten eine Tumoranalyse auf PTEN/PIK3CA-Status mit kommerziellen Mitteln durchgeführt wurde, werden die Eignung und der Bedarf an zusätzlichem Gewebe von Fall zu Fall vom leitenden Prüfarzt bestimmt.

Ausschlusskriterien:

• Schritt 1 Ausschlusskriterien

  1. Alle klinisch signifikanten Komorbiditäten, wie z. B. unkontrollierte Lungenerkrankungen, aktive Erkrankungen des zentralen Nervensystems, aktive Infektionen oder andere Erkrankungen, die die Teilnahme des Patienten an der Studie beeinträchtigen könnten.
  2. Bekannte Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus.
  3. Bekanntes positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder bekannte oder vermutete aktive Hepatitis-C-Infektion.
  4. Jegliche schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise den Abschluss der Behandlung gemäß diesem Protokoll beeinträchtigen könnte.
  5. Diagnose oder Behandlung einer anderen Malignität innerhalb von 2 Jahren vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments oder zuvor mit einer anderen Malignität diagnostiziert und Anzeichen einer Resterkrankung. Patienten mit hellem Hautkrebs oder Carcinoma in situ jeglicher Art sind nicht ausgeschlossen, wenn sie sich einer vollständigen Resektion unterzogen haben.
  6. Stillen oder schwanger.
  7. Manifestationen einer Malabsorption aufgrund früherer gastrointestinaler (GI) Operationen, GI-Erkrankungen oder aus einem unbekannten Grund, die die Resorption von TAK-228 verändern können. Darüber hinaus sind auch Patienten mit enterischen Stomata ausgeschlossen.
  8. Behandlung mit Prüfpräparaten, Strahlentherapie, Operation, Tumorembolisation, Chemotherapie oder Immuntherapie innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Für eine biologische oder hormonelle Therapiebehandlung innerhalb von 14 Tagen oder fünf Halbwertszeiten eines Medikaments (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

  9. Anamnese einer der folgenden Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate vor Verabreichung der ersten Dosis des Arzneimittels:

     1. Ischämisches myokardiales Ereignis, einschließlich therapiebedürftiger Angina pectoris und arterieller Revaskularisationsverfahren
     2. Ischämisches zerebrovaskuläres Ereignis, einschließlich transienter ischämischer Attacken und Arterienrevaskularisationsverfahren
     3. Bedarf an inotroper Unterstützung (außer Digoxin) oder schwere (unkontrollierte) Herzrhythmusstörungen (einschließlich Vorhofflattern/-flimmern, Kammerflimmern oder Kammertachykardie)
     4. Platzierung eines Herzschrittmachers zur Rhythmuskontrolle
     5. Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
     6. Lungenembolie

  10. Signifikante aktive Herz-Kreislauf- oder Lungenerkrankung, einschließlich:

      1. Unkontrollierter Bluthochdruck (d. h. systolischer Blutdruck > 180 mm Hg, diastolischer Blutdruck > 95 mm Hg). Die Anwendung von blutdrucksenkenden Mitteln zur Kontrolle des Bluthochdrucks vor Zyklus 1 Tag 1 ist erlaubt.
      2. Pulmonale Hypertonie
      3. Unkontrolliertes Asthma oder O2-Sättigung < 90 % durch arterielle Blutgasanalyse oder Pulsoximetrie an Raumluft
      4. Signifikante Herzklappenerkrankung; schwere Regurgitation oder Stenose durch bildgebende Verfahren unabhängig von der Symptomkontrolle mit medizinischem Eingriff oder Klappenersatz in der Anamnese
      5. Medizinisch signifikante (symptomatische) Bradykardie
      6. Vorgeschichte von Arrhythmie, die einen implantierbaren Herzdefibrillator erfordert
      7. Baseline-Verlängerung des frequenzkorrigierten QT-Intervalls (QTc) (z. B. wiederholte Demonstration eines QTc-Intervalls > 480 Millisekunden oder Anamnese eines angeborenen langen QT-Syndroms oder Torsades de Pointes)
  11. Schlecht eingestellter Diabetes mellitus, definiert als glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) > 7 %; Patientinnen mit einer Vorgeschichte von vorübergehender Glukoseintoleranz aufgrund von Kortikosteroidverabreichung oder Schwangerschaftsdiabetes können in diese Studie aufgenommen werden, wenn alle anderen Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllt sind.
  12. Behandlung mit starken Inhibitoren und/oder Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 oder CYP2C9 innerhalb von 1 Woche vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
  13. Patienten, die innerhalb von 1 Woche vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments systemische Kortikosteroide (entweder IV oder orale Steroide, ausgenommen Inhalatoren oder niedrig dosierte Hormonersatztherapie) erhalten.
  14. Tägliche oder chronische Anwendung eines Protonenpumpenhemmers (PPI) und/oder Einnahme eines PPI innerhalb von 7 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments.