Estudo de TAK-228 (MLN0128) em Sarcomas de Partes Moles

Critério de inclusão:

• Este estudo tem critérios de inclusão em duas etapas.

Etapa 1 Critérios de inclusão

1. Pacientes do sexo masculino ou feminino com 18 anos ou mais.
2. Os pacientes devem ter um diagnóstico de sarcoma localmente avançado ou metastático que está progredindo. Serão elegíveis os seguintes subtipos (considerados genômicamente complexos): leiomiossarcoma (bem diferenciado ou pouco diferenciado), sarcoma pleomórfico indiferenciado, mixofibrossarcoma, rabdomiossarcoma pleomórfico, lipossarcoma pleomórfico, tumor maligno da bainha do nervo periférico, angiossarcoma ou osteossarcoma extraesquelético. Outros subtipos de Sarcomas de Partes Moles (STS) potencialmente genomicamente complexos podem ser incluídos caso a caso após discussão com o investigador principal.
3. Doença mensurável pelos critérios RECIST 1.1 (pelo menos uma lesão-alvo fora dos campos de radiação anteriores ou progredida dentro de um campo de radiação anterior), descrita em detalhes na seção 15.
4. Progressão da doença por imagem radiográfica (aumento de 10% no tamanho pelo RECIST v1.1 dentro de 6 meses após o registro) ou presença de novas lesões.
5. Deve ter recebido pelo menos 1 terapia sistêmica anterior para doença avançada (não inclui terapia adjuvante/neoadjuvante em um cenário curativo).
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.

7. Contracepção adequada como segue:

   Para mulheres:

   Pós-menopáusicas por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, OU cirurgicamente estéreis, OU Se tiverem potencial para engravidar, concordem em praticar 1 método contraceptivo eficaz e 1 método adicional (de barreira), ao mesmo tempo, a partir do momento da assinatura o consentimento informado por 90 dias (ou mais, conforme exigido pela rotulagem local [por exemplo, United Surgical Partners Internationals (USPI), Summary of Product Characteristics (SmPC), etc;]) após a última dose do medicamento do estudo OU concorda em praticar abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e usual do paciente (Periodic abstinência [por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos e pós-ovulatórios] e abstinência, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis. Os preservativos feminino e masculino não devem ser usados ​​juntos.)

   Métodos altamente eficazes:

   Dispositivos intrauterinos (DIU) Hormonais (pílulas anticoncepcionais/anticoncepcionais orais, anticoncepcionais injetáveis, adesivos anticoncepcionais ou implantes anticoncepcionais)

   Outros métodos eficazes:

   Preservativos de látex Diafragma com espermicida; Tampa cervical; Esponja

   Para os homens, mesmo se esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), eles devem:

   Concordar em praticar contracepção de barreira altamente eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 120 dias após a última dose do medicamento em estudo, OU concordar em praticar abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e usual do paciente (abstinência periódica [ por exemplo, calendário, ovulação, sintotérmico, métodos pós-ovulação para a parceira] e coito interrompido, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis. Os preservativos feminino e masculino não devem ser usados ​​juntos.)

   Concordar em não doar esperma durante o curso deste estudo ou 120 dias após receber a última dose do medicamento do estudo

8. Triagem de valores laboratoriais clínicos conforme especificado abaixo:

   a) Reserva de medula óssea compatível com: i. contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10(9)/L; ii. contagem de plaquetas ≥ 100 x 10(9)/L; iii. hemoglobina ≥ 9 g/dL sem transfusão dentro de 1 semana antes da administração do medicamento do estudo b) Hepático: i. bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN), ii. transaminases (Aspartato aminotransferase/Transaminase glutâmica oxaloacética sérica (AST/SGOT) e Alanina aminotransferase/Transaminase glutâmica pirúvica sérica (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN se houver metástases hepáticas); c) Renal: depuração de creatinina ≥ 50 mL/min com base na estimativa de Cockcroft-Gault ou com base na coleta de urina (12 ou 24 horas); d) Metabólico: i. Hemoglobina glicosilada (HbA1c) ≤ 7,0%, ii. glicose sérica em jejum ≤ 130 mg/dL iii. triglicerídeos em jejum ≤ 300 mg/dL

9. Capacidade de engolir medicamentos orais.
10. O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.

11. Os pacientes com histórico de metástase cerebral são elegíveis para o estudo, desde que todos os critérios a seguir sejam atendidos:

    1. Metástases cerebrais que foram tratadas
    2. Nenhuma evidência de progressão da doença por ≥ 3 meses ou hemorragia após o tratamento
    3. Fora do tratamento com dexametasona por 4 semanas antes da administração da primeira dose de TAK-228
    4. Sem necessidade contínua de dexametasona ou drogas antiepilépticas

Critérios de inclusão da etapa 2: devem ser atendidos após atender aos critérios de inclusão e exclusão da etapa 1.

1. O tumor deve ter desregulação da via PI3K/AKT/mTOR. Para os fins deste estudo, os pacientes devem ter proteína PTEN ou perda genômica ou fosfatidilinositol-4,5-bifosfato 3-quinase, subunidade catalítica alfa (PIK3CA)/Fosfatase e mutação homóloga da tensina (PTEN). Os pacientes devem estar dispostos a fornecer tecido de arquivo suficiente. Se não estiver disponível, é necessário tumor fresco para biópsia. No caso de um paciente ter um tumor analisado para o status PTEN/PIK3CA através de meios comerciais, sua elegibilidade e necessidade de tecido adicional serão determinadas caso a caso pelo investigador principal.

Critério de exclusão:

• Etapa 1 Critérios de Exclusão

  1. Quaisquer comorbidades clinicamente significativas, como doença pulmonar não controlada, doença ativa do sistema nervoso central, infecção ativa ou qualquer outra condição que possa comprometer a participação do paciente no estudo.
  2. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana.
  3. Positivo para o antígeno de superfície da hepatite B, ou conhecido ou suspeito de infecção ativa por hepatite C.
  4. Qualquer doença médica ou psiquiátrica grave que possa, na opinião do investigador, interferir potencialmente na conclusão do tratamento de acordo com este protocolo.
  5. Diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 2 anos antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo, ou previamente diagnosticado com outra malignidade e tem qualquer evidência de doença residual. Pacientes com câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ de qualquer tipo não são excluídos se tiverem sido submetidos à ressecção completa.
  6. Amamentando ou grávida.
  7. Manifestações de má absorção devido a cirurgia gastrointestinal (GI) anterior, doença GI ou por uma razão desconhecida que pode alterar a absorção de TAK-228. Além disso, pacientes com estômatos entéricos também são excluídos.
  8. Tratamento com qualquer produto experimental, radioterapia, cirurgia, embolização tumoral, quimioterapia ou imunoterapia dentro de 21 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Para tratamento de terapia biológica ou hormonal dentro de 14 dias ou cinco meias-vidas de um medicamento (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento em estudo.

  9. História de qualquer um dos seguintes nos últimos 6 meses antes da administração da primeira dose do medicamento:

     1. Evento isquêmico do miocárdio, incluindo angina que requer terapia e procedimentos de revascularização arterial
     2. Evento cerebrovascular isquêmico, incluindo ataque isquêmico transitório e procedimentos de revascularização arterial
     3. Necessidade de suporte inotrópico (excluindo digoxina) ou arritmia cardíaca grave (descontrolada) (incluindo flutter/fibrilação atrial, fibrilação ventricular ou taquicardia ventricular)
     4. Colocação de marcapasso para controle do ritmo
     5. Insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA)
     6. Embolia pulmonar

  10. Doença cardiovascular ou pulmonar ativa significativa, incluindo:

      1. Hipertensão não controlada (isto é, pressão arterial sistólica > 180 mm Hg, pressão arterial diastólica > 95 mm Hg). O uso de agentes anti-hipertensivos para controlar a hipertensão antes do Dia 1 do Ciclo 1 é permitido.
      2. Hipertensão pulmonar
      3. Asma não controlada ou saturação de O2 < 90% por gasometria arterial ou oximetria de pulso em ar ambiente
      4. Doença valvular significativa; regurgitação grave ou estenose por imagem independente do controle dos sintomas com intervenção médica ou história de substituição da válvula
      5. Bradicardia clinicamente significativa (sintomática)
      6. História de arritmia que requer um desfibrilador cardíaco implantável
      7. Prolongamento basal do intervalo QT corrigido pela frequência (QTc) (por exemplo, demonstração repetida de intervalo QTc >480 milissegundos, ou história de síndrome congênita do QT longo ou torsades de pointes)
  11. Diabetes mellitus mal controlado definido como hemoglobina glicosilada (HbA1c) >7%; pacientes com história de intolerância transitória à glicose devido à administração de corticosteroides ou diabetes gestacional podem ser incluídos neste estudo se todos os outros critérios de inclusão/exclusão forem atendidos.
  12. Tratamento com fortes inibidores e/ou indutores do citocromo P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 ou CYP2C9 dentro de 1 semana antes da primeira dose do medicamento do estudo.
  13. Pacientes recebendo corticosteróides sistêmicos (intravenosos ou esteróides orais, excluindo inaladores ou terapia de reposição hormonal de baixa dose) dentro de 1 semana antes da administração da primeira dose do medicamento em estudo.
  14. Uso diário ou crônico de um inibidor da bomba de prótons (PPI) e/ou ter tomado um PPI dentro de 7 dias antes de receber a primeira dose do medicamento do estudo.