Studie TAK-228 (MLN0128) u sarkomů měkkých tkání

Kritéria pro zařazení:

• Tato studie má dvoustupňová kritéria pro zařazení.

Krok 1 Kritéria zahrnutí

1. Pacienti muži nebo ženy starší 18 let.
2. Pacienti musí mít diagnózu lokálně pokročilého nebo metastatického sarkomu, který progreduje. Vhodné budou následující podtypy (považované za genomicky komplexní): leiomyosarkom (dobře diferencovaný nebo špatně diferencovaný), nediferencovaný pleomorfní sarkom, myxofibrosarkom, pleomorfní rhabdomyosarkom, pleomorfní liposarkom, maligní tumor pochvy periferního nervu nebo extraskeletální tumor pochvy periferního nervu nebo osteokom Další potenciálně genomicky komplexní podtypy sarkomů měkkých tkání (STS) mohou být zahrnuty případ od případu po diskusi s hlavním zkoušejícím.
3. Onemocnění měřitelné podle kritérií RECIST 1.1 (alespoň jedna cílová léze mimo předchozí radiační pole nebo progredující v rámci předchozího radiačního pole), podrobně popsané v části 15.
4. Progrese onemocnění pomocí radiografického zobrazení (10% nárůst velikosti podle RECIST v1.1 během 6 měsíců od registrace) nebo přítomnost nových lézí.
5. Musí podstoupit alespoň 1 předchozí systémovou léčbu pokročilého onemocnění (nezahrnuje adjuvantní/neoadjuvantní léčbu v kurativním prostředí).
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.

7. Adekvátní antikoncepce:

   Pro ženy:

   Postmenopauzální minimálně 1 rok před screeningovou návštěvou, NEBO chirurgicky sterilní, NEBO Pokud jsou ve fertilním věku, dohodněte se, že od podpisu budete současně praktikovat 1 účinnou metodu antikoncepce a 1 doplňkovou (bariérovou) metodu. informovaný souhlas po dobu 90 dnů (nebo déle, jak to vyžaduje místní označení [např. United Surgical Partners Internationals (USPI), Souhrn údajů o přípravku (SmPC) atd.;]) po poslední dávce studovaného léku NEBO souhlasí s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta (Periodicky abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody] a vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně.)

   Vysoce účinné metody:

   Intrauterinní tělíska (IUD) Hormonální (antikoncepční pilulky/perorální antikoncepce, injekční antikoncepce, antikoncepční náplasti nebo antikoncepční implantáty)

   Další účinné metody:

   Latexové kondomy Diafragma se spermicidem; Cervikální čepice;Houba

   U mužů, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vazektomii), musí:

   Souhlasíte s používáním vysoce účinné bariérové ​​antikoncepce během celého studijního období léčby a po dobu 120 dnů po poslední dávce studovaného léku, NEBO souhlasíte s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacientky (Pravidelná abstinence [ kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody pro partnerku] a vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně.)

   Souhlasíte s tím, že nebudete darovat sperma v průběhu této studie nebo 120 dní po obdržení poslední dávky studovaného léku

8. Screening klinických laboratorních hodnot, jak je uvedeno níže:

   a) Rezerva kostní dřeně v souladu s: i. absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10(9)/l; ii. počet krevních destiček ≥ 100 x 10(9)/l; iii. hemoglobin ≥ 9 g/dl bez transfuze během 1 týdne před podáním studovaného léku b) Jaterní: i. celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN), ii. transaminázy (aspartátaminotransferáza/sérová glutamová oxalooctová transamináza (AST/SGOT) a alaninaminotransferáza/sérová glutamová pyruvická transamináza (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy); c) Renální clearance: 50 ml/min na základě odhadu Cockcroft-Gault nebo na základě sběru moči (12 nebo 24 hodin); d) Metabolické: i. Glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) ≤ 7,0 %, ii. sérová glukóza nalačno ≤ 130 mg/dl iii. triglyceridy nalačno ≤ 300 mg/dl

9. Schopnost polykat perorální léky.
10. Dobrovolný písemný souhlas musí být udělen před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí standardní lékařské péče, s tím, že souhlas může být pacientem kdykoli odvolán, aniž by tím byla dotčena budoucí lékařská péče.

11. Pacienti, kteří mají v anamnéze mozkové metastázy, jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:

    1. Mozkové metastázy, které byly léčeny
    2. Žádné známky progrese onemocnění po dobu ≥ 3 měsíců nebo krvácení po léčbě
    3. Vysazení léčby dexamethasonem po dobu 4 týdnů před podáním první dávky TAK-228
    4. Žádná trvalá potřeba dexamethasonu nebo antiepileptik

Krok 2 Kritéria pro zařazení: Musí být splněna po splnění kritérií pro zařazení a vyloučení z kroku 1.

1. Nádor musí mít dysregulaci dráhy PI3K/AKT/mTOR. Pro účely této studie musí mít pacienti buď PTEN protein nebo ztrátu genomu, nebo mutaci fosfatidylinositol-4,5-bisfosfát 3-kinázy, katalytické podjednotky alfa (PIK3CA)/fosfatázy a homologu tenzinu (PTEN). Pacienti musí být ochotni poskytnout dostatek archivní tkáně. Pokud to není k dispozici, je vyžadován čerstvý nádor pro biopsii. V případě, že byl u pacienta analyzován nádor na status PTEN/PIK3CA komerčními prostředky, jeho způsobilost a potřeba další tkáně určí případ od případu hlavní zkoušející.

Kritéria vyloučení:

• Krok 1 Kritéria vyloučení

  1. Jakékoli klinicky významné komorbidity, jako je nekontrolované plicní onemocnění, aktivní onemocnění centrálního nervového systému, aktivní infekce nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl ohrozit účast pacienta ve studii.
  2. Známá infekce virem lidské imunodeficience.
  3. Známý pozitivní povrchový antigen hepatitidy B nebo známá nebo suspektní aktivní infekce hepatitidy C.
  4. Jakékoli závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo potenciálně narušit dokončení léčby podle tohoto protokolu.
  5. Diagnostikována nebo léčena pro jinou malignitu během 2 let před podáním první dávky studovaného léku nebo dříve diagnostikovaná s jinou malignitou a mají jakékoli známky reziduálního onemocnění. Pacienti s nemelanomovým karcinomem kůže nebo karcinomem in situ jakéhokoli typu nejsou vyloučeni, pokud podstoupili kompletní resekci.
  6. Kojící nebo těhotná.
  7. Projevy malabsorpce v důsledku předchozí gastrointestinální (GI) operace, GI onemocnění nebo z neznámého důvodu, které mohou změnit absorpci TAK-228. Kromě toho jsou vyloučeni také pacienti s enterálními průduchy.
  8. Léčba jakýmikoli hodnocenými produkty, radiační terapie, chirurgický zákrok, embolizace nádoru, chemoterapie nebo imunoterapie během 21 dnů před první dávkou studovaného léku. Pro léčbu biologickou nebo hormonální terapií během 14 dnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léčiva.

  9. Anamnéza některého z následujících projevů během posledních 6 měsíců před podáním první dávky léku:

     1. Ischemická příhoda myokardu, včetně anginy pectoris vyžadující terapii a arteriální revaskularizační procedury
     2. Ischemická cerebrovaskulární příhoda, včetně přechodného ischemického záchvatu a procedur revaskularizace tepen
     3. Požadavek na inotropní podporu (s výjimkou digoxinu) nebo závažnou (nekontrolovanou) srdeční arytmii (včetně flutteru/fibrilace síní, fibrilace komor nebo komorové tachykardie)
     4. Umístění kardiostimulátoru pro kontrolu rytmu
     5. Srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA).
     6. Plicní embolie

  10. Významné aktivní kardiovaskulární nebo plicní onemocnění včetně:

      1. Nekontrolovaná hypertenze (tj. systolický krevní tlak > 180 mm Hg, diastolický krevní tlak > 95 mm Hg). Použití antihypertenzních činidel ke kontrole hypertenze před 1. cyklem 1. dnem je povoleno.
      2. Plicní Hypertenze
      3. Nekontrolované astma nebo saturace O2 < 90 % analýzou arteriálních krevních plynů nebo pulzní oxymetrií na vzduchu v místnosti
      4. Významné onemocnění chlopní; těžká regurgitace nebo stenóza zobrazením nezávisle na kontrole symptomů s lékařským zásahem nebo anamnéza náhrady chlopně
      5. Lékařsky významná (symptomatická) bradykardie
      6. Anamnéza arytmie vyžadující implantabilní srdeční defibrilátor
      7. Prodloužení výchozího intervalu QT (QTc) s korekcí rychlosti (např. opakovaný průkaz QTc intervalu > 480 milisekund nebo anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT nebo torsades de pointes)
  11. Špatně kontrolovaný diabetes mellitus definovaný jako glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) >7 %; pacienti s anamnézou přechodné glukózové intolerance v důsledku podávání kortikosteroidů nebo gestačního diabetu mohou být zařazeni do této studie, pokud jsou splněna všechna ostatní kritéria pro zařazení/vyloučení.
  12. Léčba silnými inhibitory a/nebo induktory cytochromu P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 nebo CYP2C9 během 1 týdne před první dávkou studovaného léku.
  13. Pacienti dostávající systémové kortikosteroidy (buď IV nebo perorální steroidy, s výjimkou inhalátorů nebo nízkodávkové hormonální substituční terapie) během 1 týdne před podáním první dávky studovaného léku.
  14. Denní nebo chronické užívání inhibitoru protonové pumpy (PPI) a/nebo užívání PPI během 7 dnů před podáním první dávky studovaného léku.