膀胱癌を切除する手術前のアテゾリズマブとシスプラチン + ゲムシタビンの併用に関する第 II 相試験

包含基準:

• 18歳以上
• 0または1のECOGパフォーマンスステータス

• 登録後 14 日以内に必要な初期検査値:

  • 絶対好中球数 ≥ 1500 細胞/mm^3
  • リンパ球数≧300/mm^3
  • 血小板 ≥ 100,000 細胞/mm^3
  • ヘモグロビン≧9.0g/dL
  • ビリルビン≤1.5施設の正常上限（ULN） 既知のギルバート病患者の場合：ビリルビン≤3 x ULN

  • アスパラギン酸トランスアミナーゼ (AST) およびアラニントランスアミナーゼ (ALT) ≤ 3.0 x 機関の ULN。

    • -肝臓または骨への転移が記録されている転移性コホートの患者の場合：ASTおよび/またはALT ≤ 5.0 x ULN

  • 機関のアルカリホスファターゼ≤2.5 x ULN

    • -文書化された肝臓または骨転移を伴う転移性コホートの患者の場合：アルカリホスファターゼ≤5 x ULN
  • 妊娠の可能性のある女性の場合、尿妊娠検査は陰性です。
  • -抗凝固療法を受けていない場合、INRおよびaPTT≤1.5 x ULN。 治療的抗凝固療法を受けている患者は、安定した用量を使用する必要があります。

フェーズ I コホート

• アーカイブ腫瘍標本は、登録前に提出する必要があります。 穿刺吸引、ブラッシング、胸水からの細胞ペレット、骨転移、および洗浄から収集されたサンプルは受け入れられません。 許容されるサンプルには、深部腫瘍組織のコア針生検 (最低 3 コア)、または皮膚、皮下、または粘膜病変の切除、切開、パンチ、または鉗子生検が含まれます。 保存組織を使用する場合は、代表的な尿路上皮がん FFPE 腫瘍標本 (腫瘍ブロックまたは 30 枚の未染色スライド) を提供する必要があります。 スライドが 30 枚未満の患者は、主治医との話し合いの後に登録することができます。 原発標本または転移標本が提出される場合があります。
• 被験者は、治療中に2回の研究指向の生検を受けることに同意する必要があります。
• -患者はRECIST v1.1に従って測定可能な疾患を持っている必要があり、生検に適した部位が1つある必要があります。調査員および/またはインターベンション放射線科医の意見では、上記の病理基準に従ってコア生検に許容できる腫瘍サンプルが得られる可能性があります.
• -平均余命は12週間以上
• -組織学的または細胞学的に確認された膀胱、尿管、尿道、または腎盂の尿路上皮癌（登録機関で確認された）。 組織型が混在している患者は、治療機関の病理学者によって検討されるように、尿路上皮成分が優勢である必要があります。
• 局所進行性（T4b、任意の N;任意の T、N2-3）または転移性（M1）疾患で、治療する治験責任医師によって決定されたもの
• -推定糸球体濾過率 ≥ 60 ml/分/1.73m2 CKD-EPI 式を使用: eGFR = 141 x min(Scr/k, 1)a x max(Scr/k, 1)-1.209 x 0.993Age°x 1.018 [女性の場合] x 1.159 [黒人の場合] Scr は血清クレアチニン、k は女性で 0.7、男性で 0.9、a は女性で -0.329、男性で -0.411、min は Scr/ k または 1、max は Scr/k または 1 の最大値を示します。

フェーズ 2 コホート

• 病理学: 代表的な尿路上皮癌 FFPE 腫瘍標本 (腫瘍ブロックまたは 30 枚の未染色スライド)。 スライドが 30 枚未満の患者は、主治医との話し合いの後に登録することができます。
• -登録機関で組織学的に確認された膀胱の筋層浸潤性尿路上皮癌。 （組織学的筋層浸潤を伴わない前立腺間質に浸潤する尿路上皮がんは、画像診断および/または EUA によって疾患の程度が確認される場合に許可されます。）
• 臨床病期 T2-4a;N0/X;M0
• -MSKまたは参加サイトに従って、根治的膀胱切除術の医学的に適切な候補者 泌尿器科腫瘍医に参加
• -推定糸球体濾過率 ≥ 60 ml/分/1.73m2 CKD-EPI 式を使用: eGFR = 141 x min(Scr/k, 1)a x max(Scr/k, 1)-1.209 x 0.993Age°x 1.018 [女性の場合] x 1.159 [黒人の場合] Scr は血清クレアチニン、k は女性で 0.7、男性で 0.9、a は女性で -0.329、男性で -0.411、min は Scr/ k または 1、max は Scr/k または 1 の最大値を示します。

除外基準:

• -NYHA機能クラスIIIまたはIVの心疾患の証拠
• -重篤な活動性感染症を含む重篤な併発疾患または精神疾患
• -既存の感覚グレード2以上の神経障害
• 既存のグレード2以上の難聴
• -サイクル1、1日目の前の28日以内の主要な外科的処置、または研究の過程での主要な外科的処置の必要性の予測。 経尿道的切除またはその他の尿路診断手順、切除生検、または MediPort 配置は、主要な外科的手順として定義されていません。
• -治験薬投与前6か月以内の次のいずれか：心筋梗塞、重度/不安定狭心症、冠動脈/末梢動脈バイパス移植片、症候性うっ血性心不全、脳血管障害、または一過性脳虚血発作
• -NCI CTCAEバージョン4.0グレード2の進行中の不整脈。ただし、安定した心房細動は医学的にまたはデバイス（例： ペースメーカー）または事前のアブレーションが許可されています。
• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症または後天性免疫不全症候群（AIDS）関連疾患の病歴
• 別の臨床試験での同時治療;支持療法試験または非治療試験。 QOL、許される
• 妊娠中、授乳中、授乳中。 患者は外科的に無菌で閉経後でなければならず、または治療期間中およびアテゾリズマブの最後の投与後5か月間は効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。 効果的な避妊の定義は、研究責任者または指定された協力者の判断に基づきます。 男性患者は外科的に無菌であるか、効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。 男性患者は、研究中に女性パートナーが妊娠した場合、研究チームに通知することが奨励されます。

• -重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、ウェゲナー肉芽腫症、抗リン脂質症候群に関連する血管血栓症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患の病歴、全身性血管炎、または糸球体腎炎。

  • -甲状腺置換ホルモンの安定した用量での自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴のある患者は、この研究に適格である可能性があります
  • -安定した用量のインスリンで制御されたI型糖尿病の患者は、この研究に適格である可能性があります

• -特発性肺線維症、肺炎（薬物誘発性を含む）、組織化肺炎（すなわち、閉塞性細気管支炎、原因不明の組織化肺炎など）の病歴、または胸部コンピューター断層撮影（CT）スキャンのスクリーニングにおける活動性肺炎の証拠

  • -放射線分野における放射線肺炎の病歴（線維症）は許可されています。

• -アクティブなB型肝炎ウイルス（HBV、慢性または急性、スクリーニング時にB型肝炎表面抗原[HBsAg]検査が陽性であると定義）またはC型肝炎抗体を有する患者

  • -過去のHBV感染または解決されたHBV感染（B型肝炎コア抗体[HBc Ab]の存在およびHBsAgの非存在として定義される）を有する患者は適格です。 これらの患者の HBV DNA は、サイクル 1、1 日目の前に取得する必要があります。

    1 陰性であることを確認した。

  • C型肝炎ウイルス（HCV）抗体が陽性の患者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。
• 活動性結核またはBCG感染
• -サイクル1、1日目の前4週間以内の重度の感染症には、感染症、菌血症、または重度の肺炎の合併症による入院が含まれますが、これらに限定されません
• -サイクル1、1日目の2週間前の感染の徴候または症状。異常な尿検査は、スクリーニングで得られた尿培養が細菌の100,000コロニー以上に成長しない限り、感染の徴候/症状を構成しません。 回腸導管があり、尿検査および/または培養が異常な患者は、末梢血の WBC > ULN、発熱、または尿路感染症を示唆するその他の症状がない限り、適格です。

• -サイクル1、1日目前の2週間以内の治療用経口またはIV抗生物質

  • -予防的抗生物質を受けている患者（例えば、尿路感染症の予防または慢性閉塞性肺疾患の悪化を予防するため）は適格です。
• -以前の同種幹細胞または固形臓器移植
• サイクル1、1日目前4週間以内にカルメット・ゲラン菌（BCG）の膀胱内投与

• -サイクル1、1日目の前4週間以内の弱毒生ワクチンの投与、または研究中にそのような弱毒生ワクチンが必要になると予想される。

  • インフルエンザの予防接種は、インフルエンザが流行する時期（10月～3月頃）に限ります。 患者は、生の弱毒化インフルエンザワクチン（FluMist®など）をサイクル1、1日目の4週間前、または研究中いつでも受けてはなりません。
• -脱毛症を除いてグレード1以下に解決されていない以前の抗がん療法によるAE

• 症候性高カルシウム血症に対するビスフォスフォネート療法

  • -他の理由（骨転移または骨粗鬆症など）によるビスフォスフォネート療法の使用は許可されています。
• -アクティブなウイルス性、アルコール性、またはその他の肝炎を含む、既知の臨床的に重要な肝疾患;肝硬変;遺伝性肝疾患
• -研究療法を妨げることが予想される、または活動性の骨髄障害の病歴を持つ患者（例： 急性白血病、加速期/芽球期の慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、バーキットリンパ腫、形質細胞白血病、または非分泌性骨髄腫)
• -既知の原発性中枢神経系（CNS）悪性腫瘍、活動性または未治療のCNS転移、症候性CNS転移、および/または軟髄膜疾患

• 湿疹、乾癬、皮膚症状のみを伴う慢性単純性白斑の患者 (例えば、乾癬性関節炎の患者は除外されます) は、以下の条件を満たす場合に許可されます。

  • 乾癬患者は、眼症状を除外するためにベースラインの眼科検査を受ける必要があります
  • 発疹は体表面積の 10% 未満でなければなりません (BSA)
  • 疾患はベースラインで十分に制御されており、効力の低い局所ステロイドのみが必要です (例: ヒドロコルチゾン 2.5%、酪酸ヒドロコルチゾン 0.1%、フルシノロン 0.01%、デソニド 0.05%、ジプロピオン酸アクロメタゾン 0.05%)。
  • -過去12か月以内に基礎疾患の急性増悪がない（ソラレンと紫外線A照射[PUVA]、メトトレキサート、レチノイド、生物学的薬剤、経口カルシニューリン阻害剤を必要としない;高効力または経口ステロイド）
• 治験薬の使用を禁忌とする、または結果の解釈に影響を与える可能性がある、または患者を治療合併症のリスクが高い状態にする可能性のある疾患または状態の合理的な疑いを与える、その他の疾患、代謝機能障害、身体検査所見、または臨床検査所見
• -サイクル1、1日目の前5年以内の研究中の疾患以外の悪性腫瘍、ただし、転移または死亡のリスクがごくわずかであり、治癒結果が期待されるもの（適切に治療された子宮頸部の上皮内癌、基底または扁平上皮皮膚がん、根治目的で外科的に治療された限局性前立腺がん、または根治目的で外科的に治療された非浸潤性乳管がん）、または標準治療管理による積極的な監視を受けている（例： グリーソンスコアが6以下の前立腺がん、および前立腺特異抗原[PSA] 10 mg/mLなど)。

薬物関連の除外基準:

• -抗PD-1、およびCTLA-4、または抗PD-L1治療抗体または経路標的薬による以前の治療
• -全身免疫刺激剤（インターフェロン[IFN]-aまたはインターロイキン[IL]-2を含むがこれらに限定されない）による治療 6週間以内または薬物の5半減期（いずれか短い方）サイクル1、1日目前
• -別の治験薬の併用および/または治験薬による治療 サイクル1、1日目の4週間前（または治験薬の5半減期のいずれか長い方）

• -全身免疫抑制薬による治療（プレドニゾン、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、および抗腫瘍壊死因子を含むがこれらに限定されない[抗TNF]剤）サイクル1、1日目の2週間前

  • 急性、低用量、全身免疫抑制薬（例えば、吐き気のためのデキサメタゾンの1回投与）を受けた患者が登録される場合があります。
  • 起立性低血圧または副腎皮質機能不全の患者に対する吸入コルチコステロイドまたはミネラルコルチコイド（フルドロコルチゾンなど）の使用は許可されています。
• -キメラまたはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー、アナフィラキシー、またはその他の過敏反応の病歴
• -チャイニーズハムスター卵巣細胞製品またはアテゾリズマブ製剤の成分に対する既知の過敏症

フェーズ I コホート

• -転移性尿路上皮膀胱がんに対する以前の化学療法または免疫療法。 -最初の進行が12か月を超える以前のネオアジュバントまたはアジュバント化学療法は許可されています。

• -登録前の3週間以内の承認された抗がん療法。ただし、次の例外があります。

  • -骨転移に対する緩和放射線療法は、ベースラインイメージングの7日以上前、および治療の1日目のサイクル1日の21日以上前に完了する必要があります。
  • ホルモン補充療法または経口避妊薬は許可されています
  • -膀胱内バチルスカルメット-ゲラン（BCG）の投与 サイクル1の4週間以上前、1日目は許可されています
• 腫瘍関連の痛みはベースラインを 2 週間上回り、安定した用量のアヘン剤ではコントロールできませんでした
• コントロールされていない胸水、心嚢液、または腹水（ドレナージカテーテルの留置は許可されています）

フェーズ 2 コホート

• -以前の全身化学療法（以前の膀胱内療法は許可されています）
• 膀胱への以前の放射線療法
• -登録前3週間以内に承認された抗がん療法
• -膀胱内バチルスカルメット-ゲラン（BCG）の投与 サイクル1の4週間以上前、1日目は許可されています