En fas II-studie av atezolizumab i kombination med cisplatin + gemcitabin före operation för att ta bort cancer i urinblåsan

Inklusionskriterier:

• Ålder ≥ 18 år
• ECOG-prestandastatus på 0 eller 1

• Obligatoriska initiala laboratorievärden inom 14 dagar efter registreringen:

  • Absolut neutrofilantal ≥ 1500 celler/mm^3
  • Lymfocytantal ≥ 300/mm^3
  • Blodplättar ≥ 100 000 celler/mm^3
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirubin ≤ 1,5 den övre normalgränsen (ULN) för institutionen För patienter med känd Gilberts sjukdom: bilirubin ≤ 3 x ULN

  • Aspartattransaminas (AST) och alanintransaminas (ALT) ≤ 3,0 x ULN för institutionen.

    • För patienter i den metastaserande kohorten med dokumenterade lever- eller benmetastaser: ASAT och/eller ALAT ≤ 5,0 x ULN

  • Alkaliskt fosfatas ≤ 2,5 x ULN för institutionen

    • För patienter i den metastaserande kohorten med dokumenterade lever- eller benmetastaser: alkaliskt fosfatas ≤ 5 x ULN
  • Om kvinnan är i fertil ålder är uringraviditetstestet negativt.
  • INR och aPTT ≤ 1,5 x ULN om inte på terapeutisk antikoagulering. Patienter som får terapeutisk antikoagulation bör ha en stabil dos.

Fas I-kohort

• Arkiverade tumörprover måste lämnas in före registreringen. Prover som tagits från finnålsaspiration, borstning, cellpellets från pleurautgjutning, benmetastaser och sköljning är inte acceptabla. Acceptabla prover inkluderar kärnnålsbiopsier för djup tumörvävnad (minst tre kärnor) eller excisions-, incisions-, punch- eller pincettbiopsier för kutana, subkutana eller mukosala lesioner. Om arkivvävnad används, måste representativa uroteliala carcinom FFPE-tumörprover (tumörblock eller 30 ofärgade objektglas) tillhandahållas. Patienter med < 30 objektglas kan inkluderas efter diskussion med huvudprövare. Primära eller metastaserande prover kan lämnas in.
• Försökspersonen måste gå med på att genomgå två forskningsinriktade biopsier under behandlingen.
• Patienten måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1 och måste ha ett ställe som är mottagligt för biopsi som, enligt utredarens och/eller interventionsradiologens åsikt, sannolikt kommer att ge acceptabelt tumörprov för en kärnbiopsi enligt ovanstående patologikriterier .
• Förväntad livslängd ≥ 12 veckor
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftat urotelialt karcinom (bekräftat vid den inskrivande institutionen) i urinblåsan, urinledaren, urinröret eller njurbäckenet. Patienter med blandade histologier måste ha en övervägande urotelial komponent som granskats av patologen på den behandlande institutionen.
• Lokalt avancerad (T4b, valfri N; valfri T, N2-3) eller metastaserad (M1) sjukdom som bestäms av den behandlande utredaren
• Uppskattad glomerulär filtrationshastighet ≥ 60 ml/min/1,73m2 med CKD-EPI-ekvationen: eGFR = 141 x min(Scr/k, 1)a x max(Scr/k, 1)-1,209 x 0,993Ålder°x 1,018 [om hona] x 1,159 [om svart] Scr är serumkreatinin, k är 0,7 för kvinnor och 0,9 för män, a är -0,329 för kvinnor och -0,411 för män, min anger minimum av Scr/ k eller 1, och max anger maxvärdet för Scr/k eller 1

Fas 2 Kohort

• Patologi: Representativa uroteliala carcinom FFPE-tumörprover (tumörblock eller 30 ofärgade objektglas). Patienter med < 30 objektglas kan inkluderas efter diskussion med huvudprövare.
• Muskelinvasivt urotelialt karcinom i urinblåsan histologiskt bekräftat vid den inskrivna institutionen. (Uroteliala karcinom som invaderar prostatastroman utan histologisk muskelinvasion är tillåtet förutsatt att sjukdomens omfattning bekräftas via bildbehandling och/eller EUA.)
• Kliniskt stadium T2-4a;N0/X;M0
• Medicinskt lämplig kandidat för radikal cystektomi, enligt MSK eller deltagande plats Behandlande urologisk onkolog
• Uppskattad glomerulär filtrationshastighet ≥ 60 ml/min/1,73m2 med CKD-EPI-ekvationen: eGFR = 141 x min(Scr/k, 1)a x max(Scr/k, 1)-1,209 x 0,993Ålder°x 1,018 [om hona] x 1,159 [om svart] Scr är serumkreatinin, k är 0,7 för kvinnor och 0,9 för män, a är -0,329 för kvinnor och -0,411 för män, min anger minimum av Scr/ k eller 1, och max anger maxvärdet för Scr/k eller 1

Exklusions kriterier:

• Bevis för NYHA funktionell klass III eller IV hjärtsjukdom
• Allvarlig interkurrent medicinsk eller psykiatrisk sjukdom, inklusive allvarlig aktiv infektion
• Redan existerande sensorisk neuropati av grad ≥ 2
• Redan existerande grad ≥ 2 hörselnedsättning
• Större kirurgiska ingrepp inom 28 dagar före cykel 1, dag 1 eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång. Transuretral resektion eller andra urinvägsdiagnostiska ingrepp, excisionsbiopsi eller placering av MediPort definieras INTE som större kirurgiska ingrepp.
• Något av följande inom 6 månader före administrering av studieläkemedlet: hjärtinfarkt, svår/instabil angina, kranskärls-/perifera artär-bypasstransplantat, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack
• Pågående hjärtrytmrubbningar av NCI CTCAE Version 4.0 grad ≥ 2. Stabilt förmaksflimmer kontrolleras dock medicinskt eller med en enhet (t.ex. pacemaker) eller tidigare ablation är tillåten.
• Historik av infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-relaterad sjukdom
• Samtidig behandling i en annan klinisk prövning; stödvårdsprövningar eller icke-behandlingsprövningar, t.ex. QOL, är tillåtna
• Graviditet, amning eller amning. Patienterna måste vara kirurgiskt sterila, postmenopausala eller måste gå med på att använda effektiv preventivmedel under behandlingsperioden och i 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab. Definitionen av effektiv preventivmetod kommer att baseras på bedömningen av huvudutredaren eller en utsedd medarbetare. Manliga patienter måste vara kirurgiskt sterila eller samtycka till att använda effektiva preventivmedel. Manliga patienter kommer att uppmuntras att meddela studieteamet om deras kvinnliga partner blir gravid under studien.

• Historik av autoimmun sjukdom, inklusive men inte begränsat till myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, Wegeners granulomatosis, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Sjögrens syndrom, sc Guillains syndrom, Barre, Sjögrens syndrom, multipel sjukdom systemisk vaskulit eller glomerulonefrit.

  • Patienter med en historia av autoimmunrelaterad hypotyreos på stabil dos av sköldkörtelersättningshormon kan vara berättigade till denna studie
  • Patienter med kontrollerad typ I-diabetes mellitus på en stabil dos insulin kan vara berättigade till denna studie

• Historik av idiopatisk lungfibros, pneumonit (inklusive läkemedelsinducerad), organiserande lunginflammation (d.v.s. bronkiolit obliterans, kryptogen organiserande lunginflammation, etc.), eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet

  • Historik av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten.

• Patienter med aktivt hepatit B-virus (HBV, kroniskt eller akut, definierat som att de har ett positivt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test vid screening) eller hepatit C-antikropp

  • Patienter med tidigare HBV-infektion eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [HBc Ab] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. HBV-DNA måste erhållas hos dessa patienter före cykel 1, dag

    1 och bekräftades vara negativ.

  • Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
• Aktiv tuberkulos eller BCG-infektion
• Allvarliga infektioner inom 4 veckor före cykel 1, dag 1, inklusive men inte begränsat till sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation
• Tecken eller symtom på infektion inom 2 veckor före cykel 1, dag 1. Onormal urinanalys utgör inte tecken/symtom på infektion om inte urinodling som erhållits vid screening växer ≥ 100 000 kolonier av bakterier. Patienter med en ilealkanal och en urinanalys och/eller odling som är onormala är berättigade om de inte har perifert blod WBC > ULN, feber eller andra symtom som tyder på en urinvägsinfektion.

• Terapeutiska orala eller IV-antibiotika inom 2 veckor före cykel 1, dag 1

  • Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förebygga en urinvägsinfektion eller för att förhindra kronisk obstruktiv lungsjukdomsexacerbation) är berättigade.
• Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation
• Administrering av intravesikal bacillus Calmette-Guerin (BCG) inom 4 veckor före cykel 1, dag 1

• Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 eller förväntan att ett sådant levande försvagat vaccin kommer att krävas under studien.

  • Influensavaccination bör endast ges under influensasäsongen (ungefär oktober till mars). Patienter får inte få levande, försvagat influensavaccin (t.ex. FluMist ®) inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 eller någon gång under studien.
• Biverkningar från tidigare anticancerterapi som inte har försvunnit till grad ≤ 1 förutom alopeci

• Bisfosfonatbehandling för symptomatisk hyperkalcemi

  • Användning av bisfosfonatterapi av andra skäl (t.ex. benmetastaser eller osteoporos) är tillåten.
• Känd kliniskt signifikant leversjukdom, inklusive aktiv viral, alkoholisk eller annan hepatit; cirros; och ärftlig leversjukdom
• Patienter med en historia av eller aktiva benmärgsstörningar som förväntas störa studieterapin (t. akut leukemi, accelererad/blastfas kronisk myelogen leukemi, kronisk lymfatisk leukemi, Burkitt lymfom, plasmacellsleukemi eller icke-sekretoriskt myelom)
• Känd malignitet i det primära centrala nervsystemet (CNS), aktiva eller obehandlade CNS-metastaser, symtomatiska CNS-metastaser och/eller leptomeningeal sjukdom

• Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus av vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit skulle uteslutas) är tillåtna förutsatt att de uppfyller följande villkor:

  • Patienter med psoriasis måste genomgå en oftalmologisk undersökning för att utesluta okulära manifestationer
  • Utslag måste täcka mindre än 10 % av kroppsytan (BSA)
  • Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala steroider (t.ex. hydrokortison 2,5 %, hydrokortisonbutyrat 0,1 %, flucinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, aklometasondipropionat 0,05 %)
  • Inga akuta exacerbationer av underliggande tillstånd under de senaste 12 månaderna (kräver inte psoralen plus ultraviolett A-strålning [PUVA], metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare; högpotens eller orala steroider)
• Alla andra sjukdomar, metabol dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som ger rimlig misstanke om en sjukdom eller tillstånd som kontraindicerar användningen av ett prövningsläkemedel eller som kan påverka tolkningen av resultaten eller göra patienten med hög risk för behandlingskomplikationer
• Andra maligniteter än den sjukdom som studeras inom 5 år före cykel 1, dag 1, med undantag för de med en försumbar risk för metastasering eller död och med förväntat kurativt resultat (såsom adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, basal eller skivepitelcancer, lokaliserad prostatacancer behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt, eller ductal carcinom in situ behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt) eller genomgår aktiv övervakning enligt standardbehandling (t.ex. prostatacancer med Gleason-poäng ≤ 6 och prostataspecifikt antigen [PSA] 10 mg/ml, etc).

Läkemedelsrelaterade uteslutningskriterier:

• Tidigare behandling med anti-PD-1 och CTLA-4, eller anti-a PD-L1 terapeutiska antikroppar eller vägmålinriktade medel
• Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive men inte begränsat till interferon [IFN]-a eller interleukin [IL]-2) inom 6 veckor eller fem halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är kortast) före cykel 1, dag 1
• Samtidig användning av ett annat prövningsmedel och/eller behandling med ett prövningsmedel inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 (eller inom fem halveringstider av prövningsmedlet, beroende på vilken som är längre)

• Behandling med systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive men inte begränsat till prednison, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor [anti-TNF]) inom 2 veckor före cykel 1, dag 1

  • Patienter som har fått akuta, låga, systemiska immunsuppressiva läkemedel (t.ex. en engångsdos av dexametason mot illamående) kan inkluderas.
  • Användning av inhalerade kortikosteroider eller mineralkortikoider (t.ex. fludrokortison) för patienter med ortostatisk hypotoni eller binjurebarkinsufficiens är tillåten.
• Anamnes med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
• Känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller någon komponent i atezolizumabformuleringen

Fas I-kohort

• Tidigare kemoterapi eller immunterapi för metastaserad urotelial blåscancer. Tidigare neoadjuvant eller adjuvant kemoterapi med första progression > 12 månader är tillåtet.

• Godkänd anticancerterapi inom 3 veckor före inskrivningen med följande undantag:

  • Palliativ strålbehandling för skelettmetastaser måste avslutas > 7 dagar före baslinjeavbildning och > 21 dagar före behandlingscykel 1 dag 1.
  • Hormonersättningsterapi eller p-piller är tillåtna
  • Administrering av intravesikal bacillus Calmette-Guerin (BCG) >4 veckor före cykel 1, dag 1 är tillåten
• Tumörrelaterad smärta ökade över baslinjen i 2 veckor och inte kontrollerad av en stabil dos av opiater
• Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites (innehållande dränagekatetrar tillåtna)

Fas 2 Kohort

• Tidigare systemisk kemoterapi (tidigare intravesikal behandling är tillåten)
• Tidigare strålbehandling mot urinblåsan
• Godkänd anti-cancerterapi inom 3 veckor före inskrivning
• Administrering av intravesikal bacillus Calmette-Guerin (BCG) >4 veckor före cykel 1, dag 1 är tillåten