Eine Phase-II-Studie mit Atezolizumab in Kombination mit Cisplatin + Gemcitabin vor einer Operation zur Entfernung des Blasenkrebses

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1

• Erforderliche anfängliche Laborwerte innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500 Zellen/mm^3
  • Lymphozytenzahl ≥ 300/mm^3
  • Blutplättchen ≥ 100.000 Zellen/mm^3
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Bilirubin ≤ 1,5 die obere Normgrenze (ULN) für die Einrichtung. Für Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit: Bilirubin ≤ 3 x ULN

  • Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 3,0 x ULN für die Einrichtung.

    • Für Patienten in der metastasierten Kohorte mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen: AST und/oder ALT ≤ 5,0 x ULN

  • Alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN für die Institution

    • Für Patienten in der metastasierten Kohorte mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen: alkalische Phosphatase ≤ 5 x ULN
  • Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist der Schwangerschaftstest im Urin negativ.
  • INR und aPTT ≤ 1,5 x ULN, wenn keine therapeutische Antikoagulation erfolgt. Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten.

Phase-I-Kohorte

• Archivierte Tumorproben müssen vor der Einschreibung eingereicht werden. Proben, die durch Feinnadelaspiration, Bürsten, Zellpellets aus Pleuraergüssen, Knochenmetastasen und Lavage entnommen wurden, sind nicht akzeptabel. Akzeptable Proben umfassen Kernnadelbiopsien für tiefes Tumorgewebe (mindestens drei Kerne) oder Exzisions-, Inzisions-, Stanz- oder Zangenbiopsien für Haut-, Subkutan- oder Schleimhautläsionen. Wenn Archivgewebe verwendet wird, müssen repräsentative Urothelkarzinom-FFPE-Tumorproben (Tumorblöcke oder 30 ungefärbte Objektträger) bereitgestellt werden. Patienten mit < 30 Objektträgern können nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt aufgenommen werden. Es können primäre oder metastatische Proben eingereicht werden.
• Der Proband muss zustimmen, sich während der Behandlung zwei forschungsgesteuerten Biopsien zu unterziehen.
• Der Patient muss eine messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1 haben und muss eine für die Biopsie zugängliche Stelle haben, die nach Meinung des Prüfarztes und/oder interventionellen Radiologen wahrscheinlich eine akzeptable Tumorprobe für eine Stanzbiopsie gemäß den oben genannten pathologischen Kriterien ergibt .
• Lebenserwartung ≥ 12 Wochen
• Histologisch oder zytologisch bestätigtes Urothelkarzinom (bestätigt in der aufnehmenden Institution) der Blase, des Harnleiters, der Harnröhre oder des Nierenbeckens. Patienten mit gemischten Histologien müssen eine vorherrschende urotheliale Komponente aufweisen, wie vom Pathologen der behandelnden Einrichtung überprüft.
• Lokal fortgeschrittene (T4b, beliebige N; beliebige T, N2-3) oder metastasierte (M1) Erkrankung, wie vom behandelnden Prüfarzt festgestellt
• Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate ≥ 60 ml/min/1,73 m2 unter Verwendung der CKD-EPI-Gleichung: eGFR = 141 x min(Scr/k, 1)a x max(Scr/k, 1)-1,209 x 0,993 Alter° x 1,018 [bei Frauen] x 1,159 [bei Schwarzen] Scr ist Serumkreatinin, k ist 0,7 für Frauen und 0,9 für Männer, a ist -0,329 für Frauen und -0,411 für Männer, min gibt das Minimum von Scr/ k oder 1, und max gibt das Maximum von Scr/k oder 1 an

Phase-2-Kohorte

• Pathologie: Repräsentative Urothelkarzinom-FFPE-Tumorproben (Tumorblöcke oder 30 ungefärbte Objektträger). Patienten mit < 30 Objektträgern können nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt aufgenommen werden.
• Muskelinvasives Urothelkarzinom der Blase, histologisch bestätigt in der aufnehmenden Institution. (In das Prostatastroma eindringendes Urothelkarzinom ohne histologische Muskelinvasion ist zulässig, sofern das Ausmaß der Erkrankung durch Bildgebung und/oder EUA bestätigt wird.)
• Klinisches Stadium T2-4a;N0/X;M0
• Medizinisch geeigneter Kandidat für radikale Zystektomie, gemäß MSK oder teilnehmendem Standort. Behandelnder urologischer Onkologe
• Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate ≥ 60 ml/min/1,73 m2 unter Verwendung der CKD-EPI-Gleichung: eGFR = 141 x min(Scr/k, 1)a x max(Scr/k, 1)-1,209 x 0,993 Alter° x 1,018 [bei Frauen] x 1,159 [bei Schwarzen] Scr ist Serumkreatinin, k ist 0,7 für Frauen und 0,9 für Männer, a ist -0,329 für Frauen und -0,411 für Männer, min gibt das Minimum von Scr/ k oder 1, und max gibt das Maximum von Scr/k oder 1 an

Ausschlusskriterien:

• Nachweis einer Herzerkrankung der NYHA-Funktionsklasse III oder IV
• Schwere interkurrente medizinische oder psychiatrische Erkrankung, einschließlich schwerer aktiver Infektion
• Vorbestehende sensorische Neuropathie ≥ 2
• Vorbestehender Hörverlust Grad ≥ 2
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie. Transurethrale Resektion oder andere diagnostische Verfahren der Harnwege, Exzisionsbiopsie oder MediPort-Platzierung werden NICHT als größere chirurgische Verfahren definiert.
• Eines der folgenden innerhalb der 6 Monate vor der Verabreichung des Studienmedikaments: Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, koronare/periphere Arterien-Bypass-Transplantation, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, zerebrovaskuläre Insult oder transitorische ischämische Attacke
• Anhaltende Herzrhythmusstörungen von NCI CTCAE Version 4.0 Grad ≥ 2. Stabiles Vorhofflimmern jedoch medizinisch oder mit einem Gerät (z. B. Herzschrittmacher) oder vorherige Ablation ist erlaubt.
• Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer Erkrankung im Zusammenhang mit dem erworbenen Immundefizienzsyndrom (AIDS).
• Gleichzeitige Behandlung in einer anderen klinischen Studie; Supportive-Care-Studien oder Nicht-Behandlungsstudien, z. QOL, sind erlaubt
• Schwangerschaft, Stillzeit oder Stillzeit. Die Patientinnen müssen chirurgisch steril oder postmenopausal sein oder sich bereit erklären, während der Therapiedauer und für 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Die Definition einer wirksamen Empfängnisverhütung basiert auf dem Urteil des leitenden Prüfarztes oder eines benannten Mitarbeiters. Männliche Patienten müssen chirurgisch steril sein oder einer wirksamen Empfängnisverhütung zustimmen. Männliche Patienten werden ermutigt, das Studienteam zu benachrichtigen, wenn ihre Partnerin während der Studie schwanger wird.

• Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Wegener-Granulomatose, vaskuläre Thrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barre-Syndrom, Multiple Sklerose, systemische Vaskulitis oder Glomerulonephritis.

  • Patienten mit autoimmunbedingter Hypothyreose in der Vorgeschichte unter stabiler Dosis des Schilddrüsenersatzhormons können für diese Studie in Frage kommen
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-I-Diabetes mellitus, die eine stabile Insulindosis erhalten, können für diese Studie in Frage kommen

• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter), organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie usw.) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs

  • Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.

• Patienten mit aktivem Hepatitis-B-Virus (HBV, chronisch oder akut, definiert als positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test beim Screening) oder Hepatitis-C-Antikörper

  • Patienten mit früherer HBV-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [HBc Ab] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Bei diesen Patienten muss vor Zyklus 1, Tag, HBV-DNA gewonnen werden

    1 und als negativ bestätigt.

  • Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
• Aktive Tuberkulose oder BCG-Infektion
• Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
• Anzeichen oder Symptome einer Infektion innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1. Eine abnormale Urinanalyse stellt keine Anzeichen/Symptome einer Infektion dar, es sei denn, die beim Screening gewonnene Urinkultur wächst auf ≥ 100.000 Bakterienkolonien. Patienten mit einem Ileumconduit und einer Urinanalyse und/oder -kultur, die auffällig sind, sind geeignet, es sei denn, sie haben periphere Blutkörperchen > ULN, Fieber oder andere Symptome, die auf eine Harnwegsinfektion hindeuten.

• Therapeutische orale oder intravenöse Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1

  • Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder zur Vorbeugung einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind geeignet.
• Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation
• Verabreichung von intravesikalem Bacillus Calmette-Guerin (BCG) innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1

• Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird.

  • Die Grippeimpfung sollte nur während der Grippesaison (etwa Oktober bis März) verabreicht werden. Die Patienten dürfen keinen abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoff (z. B. FluMist ® ) innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie erhalten.
• UE aus einer vorangegangenen Krebstherapie, die nicht auf Grad ≤ 1 abgeklungen sind, mit Ausnahme von Alopezie

• Bisphosphonattherapie bei symptomatischer Hyperkalzämie

  • Die Anwendung einer Bisphosphonattherapie aus anderen Gründen (z. B. Knochenmetastasen oder Osteoporose) ist erlaubt.
• Bekannte klinisch signifikante Lebererkrankung, einschließlich aktiver viraler, alkoholischer oder anderer Hepatitis; Zirrhose; und erbliche Lebererkrankung
• Patienten mit anamnestisch bekannten oder aktiven Knochenmarkerkrankungen, bei denen eine Beeinträchtigung der Studientherapie zu erwarten ist (z. akute Leukämien, chronische myeloische Leukämie in der akzelerierten/Blastenphase, chronische lymphatische Leukämie, Burkitt-Lymphom, Plasmazell-Leukämie oder nicht-sekretorisches Myelom)
• Bekannte primäre Bösartigkeit des Zentralnervensystems (ZNS), aktive oder unbehandelte ZNS-Metastasen, symptomatische ZNS-Metastasen und/oder leptomeningeale Erkrankung

• Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind zugelassen, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

  • Patienten mit Psoriasis müssen zu Beginn einer augenärztlichen Untersuchung unterzogen werden, um okuläre Manifestationen auszuschließen
  • Hautausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche (BSA) bedecken
  • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrig wirksame topische Steroide (z. B. Hydrocortison 2,5 %, Hydrocortisonbutyrat 0,1 %, Flucinolon 0,01 %, Desonid 0,05 %, Aclometasondipropionat 0,05 %).
  • Keine akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung innerhalb der letzten 12 Monate (keine Notwendigkeit von Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung [PUVA], Methotrexat, Retinoiden, biologischen Wirkstoffen, oralen Calcineurin-Inhibitoren; hochwirksame oder orale Steroide)
• Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen können
• Andere Malignome als die zu untersuchende Krankheit innerhalb von 5 Jahren vor Zyklus 1, Tag 1, mit Ausnahme von solchen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko und mit erwartetem Heilungsergebnis (wie angemessen behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, basal oder Plattenepithelkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt, oder duktales Karzinom in situ, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt) oder unter aktiver Überwachung gemäß Standardbehandlung (z. Prostatakrebs mit Gleason-Score ≤ 6 und prostataspezifischem Antigen [PSA] 10 mg/ml usw.).

Medikationsbezogene Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit Anti-PD-1 und CTLA-4 oder therapeutischem Anti-PD-L1-Antikörper oder Pathway-Targeting-Mitteln
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon [IFN]-a oder Interleukin [IL]-2) innerhalb von 6 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, was kürzer ist) vor Zyklus 1, Tag 1
• Gleichzeitige Anwendung eines anderen Prüfpräparats und/oder Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 (oder innerhalb von fünf Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist)

• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1

  • Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können aufgenommen werden.
  • Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden oder Mineralokortikoiden (z. B. Fludrokortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie oder Nebennierenrindeninsuffizienz ist erlaubt.
• Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des chinesischen Hamsters oder einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung

Phase-I-Kohorte

• Vorherige Chemotherapie oder Immuntherapie bei metastasiertem Urothelblasenkrebs. Vorherige neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie mit erster Progression > 12 Monate ist erlaubt.

• Jede zugelassene Krebstherapie innerhalb von 3 Wochen vor der Einschreibung mit den folgenden Ausnahmen:

  • Die palliative Strahlentherapie bei Knochenmetastasen muss > 7 Tage vor der Baseline-Bildgebung und > 21 Tage vor Zyklus 1 Tag 1 der Behandlung abgeschlossen sein.
  • Hormonersatztherapie oder orale Kontrazeptiva sind erlaubt
  • Die Verabreichung von intravesikalem Bacillus Calmette-Guerin (BCG) >4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 ist erlaubt
• Die tumorbedingten Schmerzen nahmen 2 Wochen lang über dem Ausgangswert zu und wurden nicht durch eine stabile Dosis von Opiaten kontrolliert
• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites (Drainageverweilkatheter erlaubt)

Phase-2-Kohorte

• Vorherige systemische Chemotherapie (vorherige intravesikale Therapie ist erlaubt)
• Vorherige Strahlentherapie der Blase
• Jede zugelassene Krebstherapie innerhalb von 3 Wochen vor der Einschreibung
• Die Verabreichung von intravesikalem Bacillus Calmette-Guerin (BCG) >4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 ist erlaubt