Un estudio de fase II de atezolizumab en combinación con cisplatino + gemcitabina antes de la cirugía para extirpar el cáncer de vejiga

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18 años
• Estado de rendimiento ECOG de 0 o 1

• Valores de laboratorio iniciales requeridos dentro de los 14 días posteriores a la inscripción:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500 células/mm^3
  • Recuento de linfocitos ≥ 300/mm^3
  • Plaquetas ≥ 100.000 células/mm^3
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirrubina ≤ 1,5 el límite superior normal (LSN) para la institución Para pacientes con enfermedad de Gilbert conocida: bilirrubina ≤ 3 x LSN

  • Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 3,0 x LSN para la institución.

    • Para pacientes en la cohorte metastásica con metástasis hepáticas o óseas documentadas: AST y/o ALT ≤ 5,0 x LSN

  • Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x LSN para la institución

    • Para pacientes en la cohorte metastásica con metástasis hepáticas o óseas documentadas: fosfatasa alcalina ≤ 5 x LSN
  • Si es mujer en edad fértil, la prueba de embarazo en orina es negativa.
  • INR y aPTT ≤ 1,5 x ULN si no está en anticoagulación terapéutica. Los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben recibir una dosis estable.

Cohorte Fase I

• Las muestras de tumores de archivo deben enviarse antes de la inscripción. Las muestras recolectadas por aspiración con aguja fina, cepillado, sedimento celular de derrame pleural, metástasis óseas y lavado no son aceptables. Las muestras aceptables incluyen biopsias con aguja gruesa para tejido tumoral profundo (mínimo de tres núcleos) o biopsias por escisión, incisión, punch o fórceps para lesiones cutáneas, subcutáneas o mucosas. Si se utiliza tejido de archivo, se deben proporcionar muestras de tumor FFPE de carcinoma urotelial representativas (bloques tumorales o 30 portaobjetos sin teñir). Los pacientes con < 30 portaobjetos pueden inscribirse después de discutirlo con el investigador principal. Se pueden enviar muestras primarias o metastásicas.
• El sujeto debe aceptar someterse a dos biopsias dirigidas por la investigación durante el tratamiento.
• El paciente debe tener una enfermedad medible de acuerdo con RECIST v1.1 y debe tener un sitio susceptible de biopsia que, en opinión del investigador y/o radiólogo intervencionista, es probable que produzca una muestra de tumor aceptable para una biopsia central según los criterios patológicos anteriores. .
• Esperanza de vida ≥ 12 semanas
• Carcinoma urotelial confirmado histológica o citológicamente (confirmado en la institución de inscripción) de vejiga, uréter, uretra o pelvis renal. Los pacientes con histologías mixtas deben tener un componente urotelial predominante según lo revisado por el patólogo en la institución de tratamiento.
• Enfermedad localmente avanzada (T4b, cualquier N; cualquier T, N2-3) o enfermedad metastásica (M1) según lo determine el investigador tratante
• Tasa de filtración glomerular estimada ≥ 60 ml/min/1,73 m2 usando la ecuación CKD-EPI: eGFR = 141 x min(Scr/k, 1)a x max(Scr/k, 1)-1.209 x 0.993Edad°x 1.018 [si es mujer] x 1.159 [si es negro] Scr es creatinina sérica, k es 0.7 para mujeres y 0.9 para hombres, a es -0.329 para mujeres y -0.411 para hombres, min indica el mínimo de Scr/ k o 1, y max indica el máximo de Scr/k o 1

Cohorte de fase 2

• Patología: Especímenes tumorales FFPE de carcinoma urotelial representativos (bloques tumorales o 30 portaobjetos sin teñir). Los pacientes con < 30 portaobjetos pueden inscribirse después de discutirlo con el investigador principal.
• Carcinoma urotelial de vejiga músculo invasivo confirmado histológicamente en la institución de inscripción. (El carcinoma urotelial que invade el estroma prostático sin invasión muscular histológica está permitido siempre que la extensión de la enfermedad se confirme mediante imágenes y/o EUA).
• Estadio clínico T2-4a;N0/X;M0
• Candidato médicamente apropiado para cistectomía radical, según MSK o sitio participante Oncólogo urólogo adjunto
• Tasa de filtración glomerular estimada ≥ 60 ml/min/1,73 m2 usando la ecuación CKD-EPI: eGFR = 141 x min(Scr/k, 1)a x max(Scr/k, 1)-1.209 x 0.993Edad°x 1.018 [si es mujer] x 1.159 [si es negro] Scr es creatinina sérica, k es 0.7 para mujeres y 0.9 para hombres, a es -0.329 para mujeres y -0.411 para hombres, min indica el mínimo de Scr/ k o 1, y max indica el máximo de Scr/k o 1

Criterio de exclusión:

• Evidencia de cardiopatía clase funcional III o IV de la NYHA
• Enfermedad médica o psiquiátrica intercurrente grave, incluida una infección activa grave
• Neuropatía sensorial preexistente de grado ≥ 2
• Pérdida auditiva preexistente de grado ≥ 2
• Procedimiento de cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al Ciclo 1, Día 1 o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el transcurso del estudio. La resección transuretral u otros procedimientos de diagnóstico del tracto urinario, la biopsia por escisión o la colocación de MediPort NO se definen como procedimientos quirúrgicos mayores.
• Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la administración del fármaco del estudio: infarto de miocardio, angina grave/inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio
• Arritmias cardíacas en curso de NCI CTCAE versión 4.0 grado ≥ 2. Sin embargo, la fibrilación auricular estable controlada médicamente o con un dispositivo (p. marcapasos) o se permite la ablación previa.
• Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)
• tratamiento concurrente en otro ensayo clínico; ensayos de atención de apoyo o ensayos sin tratamiento, p. QOL, están permitidos
• Embarazo, lactancia o lactancia. Las pacientes deben ser quirúrgicamente estériles, posmenopáusicas o deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos efectivos durante el período de terapia y durante los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab. La definición de anticoncepción eficaz se basará en el juicio del investigador principal o de un asociado designado. Los pacientes masculinos deben ser estériles quirúrgicamente o estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos efectivos. Se alentará a los pacientes varones a notificar al equipo del estudio si su pareja femenina queda embarazada durante el estudio.

• Antecedentes de enfermedades autoinmunes, que incluyen, entre otras, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, granulomatosis de Wegener, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis sistémica o glomerulonefritis.

  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune relacionado con una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo pueden ser elegibles para este estudio
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo I controlada con una dosis estable de insulina pueden ser elegibles para este estudio

• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección

  • Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).

• Pacientes con el virus de la hepatitis B activo (VHB, crónico o agudo, definido como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] positiva en la prueba de detección) o anticuerpos contra la hepatitis C

  • Los pacientes con infección previa por VHB o infección por VHB resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [HBc Ab] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. El ADN del VHB debe obtenerse en estos pacientes antes del Ciclo 1, Día

    1 y se confirmó que era negativo.

  • Los pacientes positivos para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
• Tuberculosis activa o infección por BCG
• Infecciones graves dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día 1, incluidas, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave
• Signos o síntomas de infección dentro de las 2 semanas previas al Ciclo 1, Día 1. Un análisis de orina anormal no constituye signos/síntomas de infección a menos que el cultivo de orina obtenido en la selección arroje ≥ 100,000 colonias de bacterias. Los pacientes con un conducto ileal y un análisis de orina y/o cultivo anormales son elegibles a menos que tengan leucocitos en sangre periférica > ULN, fiebre u otros síntomas que sugieran una infección del tracto urinario.

• Antibióticos orales o intravenosos terapéuticos en las 2 semanas anteriores al ciclo 1, día 1

  • Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para la prevención de una infección del tracto urinario o para prevenir la exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles.
• Trasplante alogénico previo de células madre u órgano sólido
• Administración de bacilo de Calmette-Guerin (BCG) intravesical dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día 1

• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1 o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio.

  • La vacunación contra la influenza debe administrarse solo durante la temporada de influenza (aproximadamente de octubre a marzo). Los pacientes no deben recibir una vacuna viva atenuada contra la influenza (p. ej., FluMist®) dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día 1 o en cualquier momento durante el estudio.
• AA de la terapia anticancerígena previa que no se han resuelto a Grado ≤ 1 excepto por alopecia

• Tratamiento con bisfosfonatos para la hipercalcemia sintomática

  • Se permite el uso de la terapia con bisfosfonatos por otras razones (p. ej., metástasis ósea u osteoporosis).
• Enfermedad hepática clínicamente significativa conocida, incluida la hepatitis activa viral, alcohólica u otra; cirrosis; y enfermedad hepática hereditaria
• Pacientes con antecedentes o trastornos activos de la médula ósea que se espera que interfieran con la terapia del estudio (p. leucemias agudas, leucemia mielógena crónica acelerada/en fase blástica, leucemia linfocítica crónica, linfoma de Burkitt, leucemia de células plasmáticas o mieloma no secretor)
• Neoplasia maligna primaria conocida del sistema nervioso central (SNC), metástasis activas o no tratadas del SNC, metástasis sintomáticas del SNC y/o enfermedad leptomeníngea

• Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica estarían excluidos) están permitidos siempre que cumplan las siguientes condiciones:

  • Los pacientes con psoriasis deben tener un examen oftalmológico basal para descartar manifestaciones oculares
  • La erupción debe cubrir menos del 10% del área de superficie corporal (BSA)
  • La enfermedad está bien controlada al inicio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia (p. ej., hidrocortisona al 2,5 %, butirato de hidrocortisona al 0,1 %, flucinolona al 0,01 %, desonida al 0,05 %, dipropionato de aclometasona al 0,05 %).
  • Sin exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los últimos 12 meses (que no requieren psoraleno más radiación ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina; esteroides orales o de alta potencia)
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, resultado del examen físico o resultado del laboratorio clínico que dé sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados o hacer que el paciente corra un alto riesgo de sufrir complicaciones en el tratamiento.
• Neoplasias malignas distintas de la enfermedad en estudio dentro de los 5 años anteriores al Ciclo 1, Día 1, con la excepción de aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte y con un resultado curativo esperado (como carcinoma in situ del cuello uterino, basal o cáncer de piel de células escamosas, cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa o carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa) o bajo vigilancia activa según el tratamiento estándar (p. cáncer de próstata con puntaje de Gleason ≤ 6 y antígeno prostático específico [PSA] 10 mg/mL, etc.).

Criterios de exclusión relacionados con medicamentos:

• Tratamiento previo con anti-PD-1 y CTLA-4, o anticuerpo terapéutico anti-a PD-L1 o agentes dirigidos a la vía
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón [IFN]-a o interleucina [IL]-2) dentro de las 6 semanas o cinco semividas del fármaco (lo que sea más corto) antes del ciclo 1, día 1
• Uso concomitante de otro agente en investigación y/o tratamiento con un agente en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1 (o dentro de las cinco vidas medias del producto en investigación, lo que sea más largo)

• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF]) dentro de las 2 semanas previas al ciclo 1, día 1

  • Se pueden inscribir pacientes que hayan recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas).
  • Se permite el uso de corticosteroides o mineralocorticoides inhalados (por ejemplo, fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática o insuficiencia adrenocortical.
• Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
• Hipersensibilidad conocida a los productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab

Cohorte Fase I

• Quimioterapia o inmunoterapia previa para el cáncer de vejiga urotelial metastásico. Se permite quimioterapia previa neoadyuvante o adyuvante con primera progresión > 12 meses.

• Cualquier terapia contra el cáncer aprobada dentro de las 3 semanas anteriores a la inscripción con las siguientes excepciones:

  • La radioterapia paliativa para las metástasis óseas debe completarse > 7 días antes de la imagen inicial y > 21 días antes del día 1 del ciclo 1 de tratamiento.
  • Se permite la terapia de reemplazo hormonal o los anticonceptivos orales
  • Se permite la administración intravesical del bacilo de Calmette-Guerin (BCG) >4 semanas antes del ciclo 1, día 1
• El dolor relacionado con el tumor aumentó por encima del valor inicial durante 2 semanas y no se controló con una dosis estable de opiáceos
• Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis (se permiten catéteres de drenaje permanentes)

Cohorte de fase 2

• Quimioterapia sistémica previa (se permite terapia intravesical previa)
• Radioterapia previa a la vejiga
• Cualquier terapia contra el cáncer aprobada dentro de las 3 semanas anteriores a la inscripción
• Se permite la administración intravesical del bacilo de Calmette-Guerin (BCG) >4 semanas antes del ciclo 1, día 1