Az atezolizumab és a ciszplatin + gemcitabin kombinációjának II. fázisú vizsgálata műtét előtt a hólyagrák eltávolítására

Bevételi kritériumok:

• Életkor ≥ 18 év
• ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1

• Szükséges kezdeti laboratóriumi értékek a beiratkozást követő 14 napon belül:

  • Abszolút neutrofilszám ≥ 1500 sejt/mm^3
  • Limfocitaszám ≥ 300/mm^3
  • Vérlemezkék ≥ 100 000 sejt/mm^3
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Bilirubin ≤ 1,5 a normál felső határa (ULN) az intézményben Ismert Gilbert-kórban szenvedő betegeknél: bilirubin ≤ 3 x ULN

  • Aszpartát transzamináz (AST) és alanin transzamináz (ALT) ≤ 3,0 x ULN az intézményben.

    • Dokumentált máj- vagy csontmetasztázisokkal rendelkező metasztatikus kohorszba tartozó betegek esetében: AST és/vagy ALT ≤ 5,0 x ULN

  • Alkáli foszfatáz ≤ 2,5 x ULN az intézmény számára

    • Dokumentált máj- vagy csontmetasztázisokkal rendelkező metasztatikus kohorszba tartozó betegek esetében: alkalikus foszfatáz ≤ 5 x ULN
  • Ha fogamzóképes korú nő, a vizelet terhességi tesztje negatív.
  • INR és aPTT ≤ 1,5 x ULN, ha nem terápiás véralvadásgátló kezelés alatt áll. A terápiás antikoaguláns kezelésben részesülő betegeknek stabil adagot kell kapniuk.

I. fázisú kohorsz

• Az archivált daganatmintákat a beiratkozás előtt be kell nyújtani. Finomtűs aspirációból, fogmosásból, pleurális folyadékgyülemből, csontmetasztázisokból és öblítésből vett minták nem fogadhatók el. Az elfogadható minták közé tartozik a mélytumorszövet (legalább három mag) mag-tű-biopsziája, illetve bőr-, szubkután vagy nyálkahártya-léziók esetén kimetszéssel, metszéssel, ütéssel vagy csipesszel végzett biopszia. Ha archív szövetet használnak, reprezentatív uroteliális karcinóma FFPE tumormintákat (tumorblokkokat vagy 30 festetlen tárgylemezt) kell rendelkezésre bocsátani. A <30 tárgylemezzel rendelkező betegek a vizsgálatvezetővel folytatott megbeszélést követően vehetők fel. Primer vagy metasztatikus minták is benyújthatók.
• Az alanynak bele kell egyeznie, hogy a kezelés során két kutatási célú biopszián essen át.
• A páciensnek a RECIST v1.1 szerint mérhető betegséggel kell rendelkeznie, és rendelkeznie kell egy olyan biopsziára alkalmas hellyel, amely a vizsgáló és/vagy az intervenciós radiológus véleménye szerint valószínűleg elfogadható tumormintát ad a core biopsziához a fenti patológiai kritériumok szerint. .
• Várható élettartam ≥ 12 hét
• Hólyag, húgycső, húgycső vagy vesemedence szövettani vagy citológiailag igazolt uroteliális karcinóma (a felvételi intézményben megerősítve). A vegyes szövettanú betegeknél a kezelő intézmény patológusa által felülvizsgált uroteliális komponensnek kell lennie.
• Lokálisan előrehaladott (T4b, bármely N; bármely T, N2-3) vagy metasztatikus (M1) betegség, a kezelő vizsgáló meghatározása szerint
• Becsült glomeruláris filtrációs sebesség ≥ 60 ml/perc/1,73 m2 a CKD-EPI egyenlet felhasználásával: eGFR = 141 x min(Scr/k, 1)a x max(Scr/k, 1)-1,209 x 0,993 Életkor° x 1,018 [ha nő] x 1,159 [ha fekete] Scr a szérum kreatinin, k = 0,7 a nőknél és 0,9 a férfiaknál, a -0,329 a nőknél és -0,411 a férfiaknál, min az Scr/ minimumát jelzi k vagy 1, a max pedig az Scr/k vagy az 1 maximumát jelzi

2. fázis kohorsz

• Patológia: Reprezentatív uroteliális karcinóma FFPE tumorminták (tumorblokkok vagy 30 festetlen tárgylemez). A <30 tárgylemezzel rendelkező betegek a vizsgálatvezetővel folytatott megbeszélést követően vehetők fel.
• A beiratkozó intézményben szövettanilag igazolt izominvazív uroteliális hólyagcarcinoma. (A prosztata stromába behatoló uroteliális karcinóma szövettani izominvázió nélkül megengedett, feltéve, hogy a betegség mértékét képalkotás és/vagy EUA igazolja.)
• Klinikai stádium T2-4a;N0/X;M0
• Orvosilag megfelelő jelölt radikális cystectomiára, az MSK vagy a résztvevő urológiai onkológus helyszíne szerint
• Becsült glomeruláris filtrációs sebesség ≥ 60 ml/perc/1,73 m2 a CKD-EPI egyenlet felhasználásával: eGFR = 141 x min(Scr/k, 1)a x max(Scr/k, 1)-1,209 x 0,993 Életkor° x 1,018 [ha nő] x 1,159 [ha fekete] Scr a szérum kreatinin, k = 0,7 a nőknél és 0,9 a férfiaknál, a -0,329 a nőknél és -0,411 a férfiaknál, min az Scr/ minimumát jelzi k vagy 1, a max pedig az Scr/k vagy az 1 maximumát jelzi

Kizárási kritériumok:

• NYHA III. vagy IV. funkcionális osztályú szívbetegség bizonyítéka
• Súlyos interkurrens orvosi vagy pszichiátriai betegség, beleértve a súlyos aktív fertőzést
• Meglévő ≥ 2-es fokozatú szenzoros neuropátia
• Meglévő ≥ 2-es fokozatú halláscsökkenés
• Jelentősebb sebészeti beavatkozás az 1. ciklust megelőző 28 napon belül, az 1. nap, vagy a vizsgálat során várhatóan nagyobb sebészeti beavatkozás szükséges. A transzuretrális reszekció vagy más húgyúti diagnosztikai eljárások, a kimetszéses biopszia vagy a MediPort elhelyezés NEM számít nagyobb sebészeti beavatkozásnak.
• Az alábbiak bármelyike ​​a vizsgált gyógyszer beadását megelőző 6 hónapon belül: szívizominfarktus, súlyos/instabil angina, koszorúér/perifériás artéria bypass graft, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, cerebrovascularis baleset vagy tranziens ischaemiás roham
• Folyamatos szívritmuszavarok NCI CTCAE Version 4.0 ≥ 2 fokozatban. A stabil pitvarfibrilláció azonban orvosilag vagy eszközzel (pl. pacemaker) vagy előzetes abláció megengedett.
• Humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés vagy szerzett immunhiányos szindrómával (AIDS) összefüggő betegség a kórtörténetben
• Egyidejű kezelés egy másik klinikai vizsgálat során; szupportív kezelési vagy nem kezelési kísérletek, pl. QOL, megengedettek
• Terhesség, szoptatás vagy szoptatás. A betegeknek műtétileg sterileknek, posztmenopauzásnak kell lenniük, vagy bele kell egyezniük a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába a kezelés ideje alatt és az utolsó atezolizumab adag bevételét követő 5 hónapig. A hatékony fogamzásgátlás meghatározása a vizsgálatvezető vagy egy kijelölt munkatárs megítélésén alapul. A férfi betegeknek műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy bele kell egyezniük a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába. A férfi betegeket arra ösztönzik, hogy értesítsék a vizsgálati csoportot, ha női partnerük teherbe esik a vizsgálat alatt.

• Az anamnézisben szereplő autoimmun betegség, beleértve, de nem kizárólagosan a myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, Wegener granulomatosis, antifoszfolipid szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózis, Sjogren-szindróma, Guillain-Barre-szindróma, sclerosis multiplex szisztémás vasculitis vagy glomerulonephritis.

  • Azok a betegek, akiknek az anamnézisében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és stabil dózisú pajzsmirigypótló hormont kaptak, részt vehetnek ebben a vizsgálatban.
  • Kontrollált I-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek, akik stabil inzulin adagot kapnak, alkalmasak lehetnek ebbe a vizsgálatra

• Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (beleértve a gyógyszer okozta), szerveződő tüdőgyulladás (azaz bronchiolitis obliterans, kriptogén szerveződő tüdőgyulladás stb.), vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi számítógépes tomográfia (CT) szűrése során

  • A sugárzónában előforduló sugárzásos tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisben megengedett.

• Aktív hepatitis B vírusban (krónikus vagy akut HBV, a szűréskor pozitív hepatitis B felületi antigén [HBsAg] teszt) vagy hepatitis C antitestben szenvedő betegek

  • Azok a betegek, akik korábban HBV-fertőzéssel rendelkeznek, vagy megszűntek a HBV-fertőzés (a hepatitis B magantitest [HBc Ab] jelenléte és a HBsAg hiányaként határozzák meg) jogosultak. Ezeknél a betegeknél a HBV DNS-t az 1. ciklus napja előtt kell beszerezni

    1, és negatívnak bizonyult.

  • A hepatitis C vírus (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re.
• Aktív tuberkulózis vagy BCG fertőzés
• Súlyos fertőzések az 1. ciklust megelőző 4 héten belül, az 1. nap, beleértve, de nem kizárólagosan a fertőzés szövődményei, bakterémia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti kórházi kezelést
• A fertőzés jelei vagy tünetei az 1. ciklus 1. napját megelőző 2 héten belül. A kóros vizeletvizsgálat nem jelenti a fertőzés jeleit/tüneteit, kivéve, ha a szűrés során kapott vizelettenyészetben ≥ 100 000 baktériumtelep nő. Azok a betegek, akiknek ileális vezetéke van, és vizeletvizsgálata és/vagy tenyésztése abnormális, kivéve, ha a perifériás vér fehérvérsejtszáma > ULN, lázuk vagy egyéb húgyúti fertőzésre utaló tünetük van.

• Terápiás orális vagy intravénás antibiotikum az 1. ciklus 1. napját megelőző 2 héten belül

  • Profilaktikus antibiotikumokat (például húgyúti fertőzések megelőzésére vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség súlyosbodásának megelőzésére) kapó betegek jogosultak.
• Korábbi allogén őssejt vagy szilárd szerv transzplantáció
• Intravesicalis Calmette-Guerin bacilus (BCG) beadása az 1. ciklust megelőző 4 héten belül, 1. nap

• Élő, legyengített vakcina beadása az 1. ciklust megelőző 4 héten belül, az 1. napon, vagy annak feltételezése, hogy ilyen élő, legyengített vakcinára lesz szükség a vizsgálat során.

  • Az influenza elleni védőoltást csak az influenza szezonban szabad beadni (körülbelül októbertől márciusig). A betegek nem kaphatnak élő, legyengített influenza vakcinát (pl. FluMist®) az 1. ciklust megelőző 4 héten belül, az 1. napon vagy a vizsgálat során.
• A korábbi rákellenes kezelésből származó mellékhatások, amelyek nem szűntek meg ≤ 1-es fokozatra, kivéve az alopeciát

• Biszfoszfonát terápia tüneti hiperkalcémiára

  • A biszfoszfonát terápia egyéb okok miatt (pl. csontáttét vagy csontritkulás) megengedett.
• Klinikailag jelentős májbetegség, beleértve az aktív vírusos, alkoholos vagy egyéb hepatitist; cirrózis; és öröklött májbetegség
• Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében vagy aktív csontvelő-rendellenességben szenvedtek, és amelyek várhatóan befolyásolják a vizsgálati terápiát (pl. akut leukémiák, akcelerált/blast fázisú krónikus mielogén leukémia, krónikus limfocitás leukémia, Burkitt limfóma, plazmasejtes leukémia vagy nem szekréciós mielóma)
• Ismert elsődleges központi idegrendszeri (CNS) rosszindulatú daganat, aktív vagy kezeletlen központi idegrendszeri metasztázisok, tünetekkel járó központi idegrendszeri áttétek és/vagy leptomeningealis betegség

• Ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex krónikus vitiligoban szenvedő betegek csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal (pl. arthritis psoriaticában szenvedő betegek kizárva) engedélyezettek, feltéve, hogy megfelelnek a következő feltételeknek:

  • A pikkelysömörben szenvedő betegeknek szemészeti vizsgálaton kell részt venniük, hogy kizárják a szem megnyilvánulásait
  • A bőrkiütésnek a testfelület (BSA) kevesebb mint 10%-át kell fednie
  • A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi szteroidokra van szükség (pl. hidrokortizon 2,5%, hidrokortizon-butirát 0,1%, flucinolon 0,01%, dezonid 0,05%, aklometazon-dipropionát 0,05%)
  • Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapállapot akut súlyosbodása (nem szükséges psoralen plusz ultraibolya A sugárzás [PUVA], metotrexát, retinoidok, biológiai szerek, orális kalcineurin inhibitorok; nagy hatékonyságú vagy orális szteroidok)
• Bármilyen egyéb betegség, anyagcserezavar, fizikális vizsgálati lelet vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely olyan betegség vagy állapot alapos gyanúját veti fel, amely ellenjavallt egy vizsgált gyógyszer alkalmazását, vagy amely befolyásolhatja az eredmények értelmezését, vagy a beteget nagy kockázatnak teheti ki a kezelési szövődmények miatt.
• A vizsgált betegségtől eltérő rosszindulatú daganatok az 1. ciklus 1. napját megelőző 5 éven belül, kivéve azokat, amelyeknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halálozás kockázata, és amelyek várható gyógyító eredménnyel járnak (például megfelelően kezelt in situ méhnyakrák, bazális ill. laphámsejtes bőrrák, gyógyító szándékkal sebészileg kezelt lokalizált prosztatarák vagy gyógyító szándékkal sebészileg in situ kezelt ductalis karcinóma), vagy a szokásos gondozási kezelésnek megfelelően aktív felügyelet alatt áll (pl. prosztatarák, Gleason pontszám ≤ 6, és prosztata-specifikus antigén [PSA] 10 mg/ml stb.).

Gyógyszerekkel kapcsolatos kizárási kritériumok:

• Előzetes kezelés anti-PD-1 és CTLA-4, vagy anti-a PD-L1 terápiás antitesttel vagy útvonal-célzó szerekkel
• Kezelés szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferon [IFN]-a-t vagy az interleukin [IL]-2-t) az 1. ciklus 1. napját megelőző 6 héten vagy a gyógyszer öt felezési idején belül (amelyik rövidebb)
• Más vizsgálati szer egyidejű alkalmazása és/vagy vizsgálati szerrel végzett kezelés az 1. ciklus 1. napját megelőző 4 héten belül (vagy a vizsgálati készítmény öt felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb)

• Szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés (beleértve, de nem kizárólagosan a prednizont, a ciklofoszfamidot, az azatioprint, a metotrexátot, a talidomidot és a tumor nekrózis faktor [anti-TNF] szereket) az 1. ciklus 1. napját megelőző 2 héten belül

  • Azok a betegek, akik akut, alacsony dózisú, szisztémás immunszuppresszáns gyógyszert kaptak (pl. egyszeri adag dexametazon hányingerre), besorolhatók.
  • Inhalációs kortikoszteroidok vagy mineralokortikoidok (pl. fludrokortizon) alkalmazása megengedett ortosztatikus hipotenzióban vagy mellékvesekéreg-elégtelenségben szenvedő betegeknél.
• Súlyos allergiás, anafilaxiás vagy egyéb túlérzékenységi reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben
• Kínai hörcsög petefészek sejttermékeivel vagy az atezolizumab készítmény bármely összetevőjével szembeni ismert túlérzékenység

I. fázisú kohorsz

• Korábbi kemoterápia vagy immunterápia metasztatikus uroteliális hólyagrák esetén. Korábbi neoadjuváns vagy adjuváns kemoterápia megengedett, ha az első progresszió 12 hónapnál hosszabb.

• Bármilyen jóváhagyott rákellenes terápia a felvételt megelőző 3 héten belül, az alábbi kivételekkel:

  • A csontmetasztázisok palliatív sugárterápiáját > 7 nappal a kiindulási képalkotó vizsgálat előtt és > 21 nappal a ciklus 1. napja előtt be kell fejezni.
  • Hormonpótló terápia vagy orális fogamzásgátlók használata megengedett
  • Az intravesicalis Calmette-Guerin bacilus (BCG) beadása az 1. ciklus előtt 4 héttel, az 1. napon megengedett
• A tumorral összefüggő fájdalom 2 hétig a kiindulási érték fölé emelkedett, és az opiátok stabil dózisával nem kontrollálták
• Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ascites (lakóvízelvezető katéterek használata megengedett)

2. fázis kohorsz

• Korábbi szisztémás kemoterápia (korábbi intravesicalis terápia megengedett)
• A hólyag előzetes sugárkezelése
• Bármilyen jóváhagyott rákellenes terápia a beiratkozást megelőző 3 héten belül
• Az intravesicalis Calmette-Guerin bacilus (BCG) beadása az 1. ciklus előtt 4 héttel, az 1. napon megengedett